La ghréline, un exemple saisissant de pléïotropie des peptides neuroendocriniens

Abstract

L'histoire de la ghréline (de la racine sanscrite ghr : croissance) commence vingt-trois ans avant sa décou-verte en tant que ligand naturel du récepteur des sécrétagogues de l'hormone de croissance (GH) à partir d'extraits d'estomac de rat, fin 1999 [1]. En effet, c'est en 1976 que Cyril Bowers, en recherchant des agonistes opiacés, observe qu'un dérivé de la met-enképhaline, le Tyr-DTrp-Gly-Gly-Phe-MetNH 2 , stimule la sécrétion de GH in vitro, alors qu'il ne présente plus d'activité opiacée [2] (Figure 1). La découverte de ce premier sécré-tagogue de la GH (GHS) est suivie, en 1984, par celle du GH-releasing peptide-6 (GHRP-6, His-DTrp-Ala-TrpDphe-LysNH 2 ), première molécule active in vitro et in vivo. Après la mise en évidence de la GHRH (growth hormone releasing hormone), neurohormone hypothalamique directement responsable de la sécrétion de GH hypophysaire, les GHS sont cependant considérés comme une curiosité pharmacologique sans pertinence physiologique. Ce n'est qu'au début des années 90, lorsque des effets bénéfiques d'un traitement par la GH recombinante sont observés chez les personnes âgées (diminution de la masse grasse, augmentation de la masse maigre, amélioration du bien-être…), que l'industrie pharmaceutique s'inté-resse de plus près aux GHS. Merck emploie une stratégie de pharmacologie inverse en déterminant le système de transduction utilisé par le GHRP-6, qui se révèle rapidement être la mobilisation du calcium intracellulaire ([Ca 2+ ]i) par l'intermédiaire d'une protéine Gq. En trois ans, des peptidomimétiques sont développés, faisant passer l'affinité des composés du micromolaire au nanomolaire, avec une biodisponibilité et une demi-vie permettant les études chez > La ghréline, peptide essentiellement produit par l'estomac endocrine, a été découverte en tant que ligand naturel du récepteur des sécrétagogues de l'hormone de croissance (GH). Très rapidement, elle s'est révélée être le premier facteur orexigène périphérique. À côté de cette fonction, la ghréline influence de nombreuses voies neuroendocriniennes, métaboliques et extraendocriniennes, notamment au sein du système cardiovasculaire. La liaison de la ghréline au récepteur des sécré-tagogues de GH de type 1a (GHS-R 1a) nécessite la présence, sur le peptide, d'une acylation de la sérine située en position 3. Si cette modification est indispensable pour la stimulation de la GH et pour certains effets métaboliques, elle n'est pas requise pour les autres fonctions du peptide, dans lesquelles d'autres récepteurs sont probablement impliqués. Les souris invalidées pour le gène de la préproghréline ne sont ni anorexiques, ni naines. En revanche, les souris GHS-R -/-sont légèrement moins lourdes, et les actions GH-sécrétagogue et orexigène de la ghréline sont neutralisées chez ces animaux. Ainsi, l'histoire fascinante de la ghréline et ses implications physiopathologiques potentielles en endocrinologie et en médecine interne sont encore en devenir. <