La cirrhose amérindienne infantile

Abstract

Bien que le site d'expression et quelques faits concernant les rôles possibles de cirhin soient maintenant connus, nous ne possédons toujours aucune hypothèse physiopathologique liant la protéine cirhin à l'étiologie de la maladie. Quoi qu'il en soit, nous pouvons espérer que la poursuite de la collaboration entre les familles des patients, les cliniciens et les chercheurs, qui a mené à la détection du gène et à la mise au point d'un test de dépistage, pourra conduire à la découverte d'un traitement pour cette maladie qui affecte les autochtones du Nord-Ouest québécois. Nous rappelons ici les étapes de nos travaux sur la cirrhose amérindienne infantile, maladie héréditaire qui n'a été décrite qu'au Québec [1-6]. L'observation cliniqueDepuis 1970, nous avons suivi 36 enfants dont les seuls traits communs étaient leur origine amérindienne et la cirrhose de type biliaire dont ils seront inéluctablement victimes. La survenue de la maladie chez plusieurs enfants de la même famille, mais jamais chez leurs parents, a orienté notre diagnostic vers une maladie héréditaire de type autosomique récessif. L'enquête familiale a permis de préciser que ces enfants appartenaient à 5 grandes familles et à 3 communautés des Premières Nations habitant au Nord-Ouest du Québec. Ils sont tous d'origine Odjibway-Cree [3,4]. L'évolution clinique de ces enfants est résumée dans la Figure 1. On compte une prédominance de garçons ; en outre, aucune caractéristique phénotypique n'a été relevée en dehors de la cirrhose. Il s'agit d'une maladie hépatique très sévère dont le taux de survie à l'âge adulte est inférieur à 50 %. La transplantation hépa-tique (TH) représente actuellement la seule solution thérapeutique. La maladie n'a pas resurgi dans les foies des 12 patients transplantés. De façon caractéristique, la cholestase néonatale se manifeste, dès les premiers jours de vie, par un ictère. Celui-ci disparaît après quelques semaines pour réapparaître progressivement quand la fonction hépatique se détériore. La complication majeure se manifeste par une hypertension portale très précoce avec hémorragie digestive par rupture de varices oesophagiennes dès l'âge de 8 mois [3,4].

NOL11, Implicated in the Pathogenesis of North American Indian Childhood Cirrhosis, Is Required for Pre-rRNA Transcription and Processing

“…Given that full-length hUTP4/Cirhin containing the NAIC mutation still interacts with NOL11, it is likely that the NAIC mutation causes only a partial loss of interaction between hUTP4/Cirhin and NOL11 in patients. This result is expected since hUTP4/Cirhin is essential in mammals [48] and complete loss of interaction between hUTP4/Cirhin and NOL11 would likely completely disrupt ribosome biogenesis leading to embryonic lethality.…”

Human diseases of the SSU processome

“…The literature reports only liver disease in patients with NAIC [11]. Despite the detrimental congenital defects of patients with BCS, few internal malformations are noted [38].…”

“…The most recent clinical report on the disease states that 12 of the total 36 patients diagnosed with NAIC have had liver transplantation, with no recurrence of disease after transplantation. With a survival to adulthood of less than 50%, only 17 patients total were still alive [11]. The disease first presents with neonatal jaundice progressing to biliary cirrhosis and portal hypertension.…”

“…Unfortunately, the only known treatment is liver transplantation [12]. Histologically, NAIC is identical to the pathology seen in extrahepatic biliary tree obstruction in most cases [11]. …”

“…Unfortunately in mice, knockout (−/−) of mUTP4/Cirhin (also known as TEX292) is embryonic lethal [11] and heterozygotes (+/−) are phenotypically normal [15]. No knock-in mouse with the R565W mutation has been documented nor has a liver-specific hUTP4/Cirhin knockout been made.…”