L’inhibition de l’activité PtdIns 3-kinase : un traitement pharmacologique potentiel de la myopathie myotubulaire

Abstract

La myopathie myotubulaire est une maladie pédiatrique fatale due à des mutations dans le gène codant la myotubularine (MTM1), une phosphoinositide 3-phosphatase. Elle se caractérise par une faiblesse musculaire très sévère à la naissance ainsi qu'une détresse respiratoire limitant l'espérance de vie à moins d'un an pour la plupart des patients. Le modèle murin déficient en MTM1 (Mtm1-KO) reproduit les principales caractéristiques de la pathologie humaine, dont une faiblesse musculaire conduisant à la mort des animaux autour de 8 semaines. Dans un récent travail, nous avons identifié pour la première fois des altérations de fonction des cellules musculaires de souris Mtm1-KO qui jouent un rôle critique dans la physiopathologie de la maladie. De plus, nous avons révélé le bénéfice d'un traitement pharmacologique. Plus précisément, nous avons démontré que les altérations de signalisation calcique associées à la maladie sont hétérogènes au niveau subcellulaire, et qu'elles affectent non seulement l'amplitude mais aussi les cinétiques d'activation du flux de calcium qui génère la contraction. Nous avons par ailleurs montré que l'inhibition pharmacologique de l'activité phosphoinositide 3-kinase corrige de manière très substantielle les défauts de signalisation calcique in vitro et prolonge l'espérance de vie des souris déficientes en MTM1. La perturbation du métabolisme des phosphoinositides joue donc un rôle critique dans la pathologie et nos résultats fournissent une preuve de concept de bénéfice thérapeutique d'une approche pharmacologique.Chez l'Homme, différentes mutations dans le gène MTM1 (situé sur le chromosome X) codant la myotubularine, provoquent la myopathie myotubulaire : il s'agit d'une maladie caractérisée par une réduction des mouvements chez le foetus et une faiblesse musculaire très sévère à la naissance. Environ 50 % des enfants atteints ont une espérance de vie inférieure à 1 an, en raison d'une détresse respiratoire [1]. En 2002, l'équipe du Dr Buj-Bello a généré un modèle murin de la myopathie [Mtm1-knockout (-KO)] reproduisant les principales caractéristiques de la maladie humaine : en effet chez la souris, l'absence de MTM1 se caractérise par une faiblesse musculaire évidente dès 3-4 semaines après la naissance et qui progresse ensuite rapidement pour conduire à la mort des mutants, lesquels survivent rarement au-delà de 7 semaines [2]. MTM1 est une phosphoinositide (PtdInsP) 3-phosphatase dont les substrats sont le PtdIns3P et le PtdIns(3,5)P 2 . Les PtdInsPs sont de petites molé-cules impliquées dans de nombreux processus cellulaires ; ils se composent d'un cycle inositol et de deux chaînes d'acides gras permettant leur insertion dans les membranes ( Figure 1A). La famille des PtdInsPs compte sept espèces inter-convertibles par phosphorylation/déphosphorylation en positions 3, 4 et 5 du cycle inositol. Leur taux et localisation subcellulaire sont finement régulés par des kinases et phosphatases, dont MTM1 [3]. Dans la fibre musculaire striée squelettique, MTM1 apparaît localisée au niveau d...