L’épissage des ARN pré-messagers : quand le splicéosome perd pied

Dujardin, Geneviève; Daguenet, Élisabeth; Bernard, Delphine; Flodrops, Marion; Durand, Stéphanie; Chauveau, Aurélie; Khoury, Flaria El; Jossic-Corcos, Catherine Le; Corcos, Laurent

doi:10.1051/medsci/20163212014

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“…Il est donc crucial au cours de l'embryogenèse pour assurer l'expression appropriée des gènes du développement dans une période où les divisions cellulaires s'enchaînent rapidement et où les cellules se différencient progressivement. Il ne faut pas, non plus, oublier que P-TEFb module également le recrutement du spliceosome 3 [53] (➜) et d'autres étapes ultérieures de la transcription, comme la terminaison et l'export des ARNm (pour revue, voir [21]).…”

Section: Les Modèles Murins Pour éTudier La Physiopathologie Associéeunclassified

P-TEFb et Brd4

et al. 2018

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Most cell physiology events are dictated by the integration of perceived signals and the elaboration by cells of adapted answers via the execution of proper transcriptional programs. In order to ensure an optimal control of these answers, many regulation mechanisms have been selected throughout the evolution, thus allowing to fine-tune transcript expression. The transcriptional pause and its release by P-TEFb (Positive Transcription Elongation Factor) have been evidenced two decades ago. Since then, the importance of such mechanisms has been highlighted by the association between alterations of this machinery and the appearance of diseases. P-TEFb and Brd4 have thus recently emerged as potential therapeutical targets for cancers and AIDS notably. In this review, we present a brief case history and an up-to-date synthesis of models for transcriptional pause release. We later discuss on the pathophysiological processes associated with this mechanism and clinical trials targeting Brd4 and P-TEFb.

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Section: Les Modèles Murins Pour éTudier La Physiopathologie Associéeunclassified

P-TEFb et Brd4

et al. 2018

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“…The spliceosome acts through repeated cycles of subunits recruitment that interact with specific RNA sequence determinants, the 5 donor site (GU mainly), the 3 acceptor site (AG, almost exclusively), a polypyrimidine-enriched sequence (PPT) of at least 7-8 nucleotides immediately upstream of the 3 intronic splice site, and the branch point (BP), a sequence centered around a given adenosine (A) residue that lies upstream from the PPT, roughly between the −17 and −50 intronic positions relative to the 3 splice site [1]. Several proteins interact with these sequence elements, including U2AF1 (U2 small nuclear RNA auxiliary factor 1) onto the AG dinucleotide at the 3 splice site, U2AF2 (U2 small nuclear RNA auxiliary factor 2) onto the PPT, SF1 (Splicing factor 1) and SF3B1 (Splicing factor 3b subunit 1) onto the BP and proteins from the U1 spliceosome sub-unit onto the 5 splice site [2,3]. Other proteins from the SR-SF (serine-arginine rich-splicing factors) or from the heterogenous nuclear RNA-binding proteins (hnRNP) families participate in splicing decisions upon interacting Figure 1.…”

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Microsatellite Instability and Aberrant Pre-mRNA Splicing: How Intimate Is It?

Corcos

Scanf

Quéré

et al. 2023

Genes

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Cancers that belong to the microsatellite instability (MSI) class can account for up to 15% of all cancers of the digestive tract. These cancers are characterized by inactivation, through the mutation or epigenetic silencing of one or several genes from the DNA MisMatch Repair (MMR) machinery, including MLH1, MLH3, MSH2, MSH3, MSH6, PMS1, PMS2 and Exo1. The unrepaired DNA replication errors turn into mutations at several thousand sites that contain repetitive sequences, mainly mono- or dinucleotides, and some of them are related to Lynch syndrome, a predisposition condition linked to a germline mutation in one of these genes. In addition, some mutations shortening the microsatellite (MS) stretch could occur in the 3′-intronic regions, i.e., in the ATM (ATM serine/threonine kinase), MRE11 (MRE11 homolog) or the HSP110 (Heat shock protein family H) genes. In these three cases, aberrant pre-mRNA splicing was observed, and it was characterized by the occurrence of selective exon skipping in mature mRNAs. Because both the ATM and MRE11 genes, which as act as players in the MNR (MRE11 / NBS1 (Nibrin) / RAD50 (RAD50 double strand break repair protein) DNA damage repair system, participate in double strand breaks (DSB) repair, their frequent splicing alterations in MSI cancers lead to impaired activity. This reveals the existence of a functional link between the MMR/DSB repair systems and the pre-mRNA splicing machinery, the diverted function of which is the consequence of mutations in the MS sequences.

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Altérations de l’épissage et maladies rares

Grange

2016

Med Sci (Paris)

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> La majorité des gènes codant des protéines chez l'homme sont soumis à l'épissage alternatif, le principal mécanisme permettant d'augmenter la diversité du transcriptome et du protéome. La régulation de l'épissage dépend de complexes ribonucléoprotéiques qui composent le splicéosome, ainsi que de protéines régulatrices qui reconnaissent des séquences au niveau des ARN pré-messagers. De plus en plus de mutations au niveau de ces séquences, mais également au niveau de composants du splicéosome ou de facteurs d'épissage, sont décrites pour être responsables du développement de maladies rares. Depuis ces dernières années, des approches de thérapie ciblée sont développées pour restaurer au moins partiellement des événements d'épissage altérés dans le cadre de ces maladies. < La Figure 1 présente les grandes étapes de la régulation de l'expression des gènes. Un gène peut être à l'origine de la synthèse de plusieurs transcrits distincts traduits en protéines différentes, qui peuvent avoir des fonctions ou des localisations cellulaires différentes. Certains transcrits ont également un rôle régulateur et sont dégradés par la voie du NMD (nonsense-mediated mRNA decay) [2]. Ces transcrits sont reconnus par le NMD parce qu'ils présentent un codon stop pré-maturé (ou PTC pour premature stop codon). L'épissage alternatif n'est pas une exception mais plutôt une règle puisque ce mécanisme concerne la très large majorité des gènes humains codants. Si on considère les gènes avec plusieurs exons, 90 % des gènes humains codants sont soumis à épissage alternatif [3,4]. Il y a en moyenne environ quatre transcrits différents par gène [3,4] et pour un tiers des gènes, l'épissage alternatif est à l'origine de la synthèse d'au moins cinq ARN messagers différents [3,4]. L'estimation de cette diversité des ARN messagers se fonde sur les connaissances actuelles, et notamment sur les bases de données de transcrits qui restent limitées : en fonction des types cellulaires et tissulaires, des stades de développement, des pathologies et des traitements appliqués (par exemple, siARN [small interfering RNA], composés chimiques, rayonnements ultra-violet, stress cytotoxique, etc.), à peine plus de la moitié seulement des transcrits seraient mis en évi-

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L’épissage des ARN pré-messagers : quand le splicéosome perd pied

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P-TEFb et Brd4

P-TEFb et Brd4

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