Krabbe’s Disease mutation spectrum in Russian Federation

Abstract

Болезнь Краббе (БКр) - редкое наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, входящее в группу лизосомных болезней накопления. Заболевание обусловлено мутациями в гене GALC, приводящими к дефициту фермента галактозилцерамидазы. Частота БКр оценивается как 1:100 000 живых новорожденных, хотя в некоторых странах регистрируется более высокая частота заболевания. Точная частота БКр в Российской Федерации и в ее регионах неизвестна. Мажорной мутацией, приводящей к развитию БКр, является крупная делеция затрагивающая 11-17 экзоны гена GALC c.1161+6532_polyA+9kbdel (IVS10del30kb). Доля этой мутации в европейской популяции оценивается примерно в 50% от всех мутаций. Для изучения спектра и частот мутаций гена GALC на территории РФ были обследованы пациенты из разных регионов. Частая делеция составила 54% от общего числа выявленных мутаций, что сопоставимо с данными по европейской популяции. Однако в Чеченской Республике данная мутация встречалась гораздо чаще, чем в других регионах. Среди 950 исследованных образцов было выявлено 7 гетерозиготных носителей частой мутации. Учитывая вклад других мутаций, расчётная частота БКр в республике составила 1:51237, что превышает таковую в европейской популяции. Дополнительный анализ всех найденных мутаций гена GALC позволил выявить вариант c.578T>C, p.Ile193Thr, аллельная частота которого составила 8%. Данная замена впервые была описана у пациентов из нашей выборки и встречается только при поздней инфантильной форме заболевания у русских пациентов. Krabbe’s disease (KD) is a rare inherited autosomal recessive lysosomal storage disease. KD is caused by mutations in the GALC gene leading to deficiency of galactosylceramidase. KD oссurs in 1 per 100 000 newborns, although some countries have a higher incidence rate. The exact KD incidence in Russia is unknown. A major mutation leading to the KD development is a large deletion affecting exons 11-17 of the GALC gene с.1161+6532_polyA+9kbdel (IVS10del30kb). This mutation occurs in 50% of KD cases in the European population. Patients from different regions were studied to analyze the mutation spectrum and the incidence in the Russian population. The incidence rate of the large deletion in our study equals 54%, that is comparable with European population. However, in the Chechen Republic this mutation is much more common than in other regions. 950 samples were studied, 7 heterozygous carriers of frequent mutation were identified. Thus, the estimated KD incidence rate is 1:51237 considering other mutations, and it is higher than that in the European population. Additional analysis of all detected GALC mutations revealed a genetic variant c.578T>C, p.Ile193Thr with allelic frequency measured up 8%. This substitution was described in our selection for the first time and presented only in Russian patients with late infantile form of the disease.