Konfiguration und enantioselektive Synthese des Pilzmetaboliten WF14861

Abstract

A short enantioselective synthesis of the cathepsine inhibitor WF14861 (1) from the funghi Colletotrichum sp. as well as of its diasteroisomer 21 is presented. Comparison of the NMR data of the final products and, in particular, of the [a] D values of the intermediates allowed the confirmation of the formerly proposed structure 1. In addition, the so far unknown absolute configuration of all three stereogenic centres of WF14861 could be established by this synthesis.Einf¸hrung. ± Otsuka und Mitarbeiter [1] berichteten k¸rzlich¸ber einen von ihnen entdeckten neuartigen Inhaltsstoff eines Pilzstammes der Art Colletotrichum sp. Die japanischen Forscher arbeiteten dabei mit einem Stamm, der die Labornummer 14861 trug, was sich schliesslich in der Bezeichnung WF14861 f¸r die von ihnen n‰her untersuchte Substanz niederschlug. Der in Rede stehende Pilzstamm wurde urspr¸n-glich aus einer Bodenprobe gewonnen, die in Kanoya City in der Kagoshima Pr‰fektur in Japan gesammelt wurde. Die n‰herer Untersuchung der Pilzprodukte wurde nach 14-t‰giger Kultivierung im N‰hrmedium vorgenommen. In den Mittelpunkt des Interesses r¸ckte WF14861, da es in der Lage ist, spezielle Enzyme ± die sog. Cathepsine ± des menschlichen Kˆrpers zu inhibieren. Insbesondere bei den Unterklassen Cathepsin B und L wurde eine hemmende Wirkung beobachtet. Gerade diesen Enzymen wird aber bei einer ‹berexpression eine Beteiligung bei Krankheiten wie chronischer rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis und Osteoporose zugeschrieben. Ebenso scheinen sie bei der Ablagerung von Plaques im Gehirn beteiligt zu sein, was zu Alzheimer f¸hren kann. Aus diesem Grunde suchte die japanische Arbeitsgruppe gezielt nach mˆglichen Inhibitoren f¸r Cathepsin B und L, da man sich f¸r solche Substanzen eine mˆgliche therapeutische Anwendung vorstellen kˆnnte. WF14861 wurde bei einem solchen Screening entdeckt und stellt demgem‰ss einen Inhibitor dar. Aufgrund seines niedermolekularen, nicht proteinogenen Charakters l‰sst sich f¸r diesen Stoff im Bedarfsfalle eine gute Zug‰nglichkeit erwarten, was nat¸rlich im Hinblick auf eine mˆgliche pharmazeutische Verwendung von entscheidendem Interesse ist. Otsuka und Mitarbeiter konnten nach geeigneter Kultivierung des Colletotrichum-Pilzes mittels aufwendiger chromatographischer Reinigungsmethoden WF14861 rein erhalten und einer Strukturaufkl‰rung zuf¸hren.

Polyamine alkaloids

“…33 New syntheses for kukoamine A 34 and tenuilobine 35 as well as analogs thereof were reported in the last four years, and a paper, revealing the absolute configuration of oxirane moiety of WF 14861 by enantiospecific synthesis of the natural product has also appeared. 36…”

Synthetic Approaches of Epoxysuccinate Chemical Probes

“…It usually consisted of synthesis of the l-dialkyl ester followed by partial hydrolysis to the monoalkyl ester. Examples of stereoselective approaches were reported using d-diethyl tartrate 5 as starting material (Figure 3, method G), [34,81,82] (À )-malic (Figure 3, method H [83] ), or fumaric acid (Figure 3, method F [84,85] ). The most general method [81] consisted of preparation of the epoxysuccinic dialkyl ester, starting from diethyl d-(+)-tartrate 5 by treatment with HBr in AcOH, followed by epoxide closure in presence of NaOEt.…”

Boron Tribromide

“…This strategy has been used for the fully diastereoselective cyclization of different precursor molecules like 7, obtained by an aldol-type reaction, to a series of hydroxylated aryldihydrobenzofurans 8, that are often key structures in natural products. 8 Qian et al studied the intramolecular cyclisation of cyclopentadienyl titanium complexes 9 to form titanoxacycle complexes 10 promoted by BBr 3 . A probable two-step mechanism involving halogen exchange and intramolecular elimination was proposed.…”