KLHL3 mutations cause familial hyperkalemic hypertension by impairing ion transport in the distal nephron

Abstract

Familial hyperkalemic hypertension (FHHt) is a Mendelian form of arterial hypertension that is partially explained by mutations in WNK1 and WNK4 that lead to increased activity of the Na(+)-Cl(-) cotransporter (NCC) in the distal nephron. Using combined linkage analysis and whole-exome sequencing in two families, we identified KLHL3 as a third gene responsible for FHHt. Direct sequencing of 43 other affected individuals revealed 11 additional missense mutations that were associated with heterogeneous phenotypes and diverse modes of inheritance. Polymorphisms at KLHL3 were not associated with blood pressure. The KLHL3 protein belongs to the BTB-BACK-kelch family of actin-binding proteins that recruit substrates for Cullin3-based ubiquitin ligase complexes. KLHL3 is coexpressed with NCC and downregulates NCC expression at the cell surface. Our study establishes a role for KLHL3 as a new member of the complex signaling pathway regulating ion homeostasis in the distal nephron and indirectly blood pressure.

Whole genome sequencing of Caribbean Hispanic families with late‐onset Alzheimer's disease

“…Several new disease susceptibility genes have been successfully identified using linkage analysis coupled with WGS, in complex phenotype disorders such as hearing impairment,50 familial goiters,51 and familial hypertension 52…”

KLHL3etCULLIN-3

“…cas, la mutation était pré-sente à l'état hétérozygote, en accord avec la transmission dominante attendue. Dans quatre cas issus de familles consanguines, la mutation était présente à l'état homozygote, correspondant à une forme apparemment récessive [6]. L'expression forte de KLHL3 dans le néphron et sa colocalisation avec le cotransporteur NCC dans le tubule contourné distal renforçaient les arguments de causalité de ce gène dans la pathologie.…”

“…Seize mutations étaient présentes à l'état hété-rozygote, huit à l'état homozygote ou hétérozygote composite, expliquant ainsi la présentation parfois dominante ou récessive de la pathologie. L'ensemble des mutations KLHL3 retrouvées par les deux équipes sont indiquées dans la port ionique et de la pression artérielle [5,6]. Les deux équipes -dont la nôtre -ont utilisé les outils modernes de la génétique humaine, en particulier des études d'exome entier, pour la recherche de mutations codantes dans une pathologie rare.…”

“…Les deux équipes -dont la nôtre -ont utilisé les outils modernes de la génétique humaine, en particulier des études d'exome entier, pour la recherche de mutations codantes dans une pathologie rare. Notre étude a associé deux stratégies : une étude de liaison classique par Lod score 1 et la recherche de variants codants par analyse d'exome entier [6]. La recherche d'un intervalle de liaison a été effectuée à partir de deux familles qui ne présentaient pas de mutations dans les gènes WNK1 et WNK4.…”

“…Sous l'influence d'un milieu hypotonique, l'expression membranaire de NCC dans des cellules HEK293T transfectées augmente de 50 %, alors que celle de Kelch-like 3 est diminuée de 30 %. De plus, l'inhibition de l'expression de Kelchlike 3 par ARN interférence dans un milieu classique augmente l'expression membranaire de NCC, suggérant que KLHL3 est un facteur de régulation négatif de l'expression membranaire de NCC [6].…”