JAK inhibitor has the amelioration effect in lupus-prone mice: the involvement of IFN signature gene downregulation

Abstract

BackgroundWe previously reported that JAK–STAT-pathway mediated regulation of IFN-regulatory factor genes could play an important role in SLE pathogenesis. Here, we evaluated the efficacy of the JAK inhibitor tofacitinib (TOFA) for controlling IFN signalling via the JAK–STAT pathway and as a therapeutic for SLE.ResultsWe treated NZB/NZW F1 mice with TOFA and assessed alterations in their disease, pathological, and immunological conditions. Gene-expression results obtained from CD4+ T cells (SLE mice) and CD3+ T cells (human SLE patients) were measured by DNA microarray and qRT-PCR. TOFA treatment resulted in reduced levels of anti-dsDNA antibodies, decreased proteinuria, and amelioration of nephritis as compared with those observed in control animals. Moreover, we observed the rebalance in the populations of naïve CD4+ T cells and effector/memory cells in TOFA-treated mice; however, treatment with a combination of TOFA and dexamethasone (DEXA) elicited a stronger inhibitory effect toward the effector/memory cells than did TOFA or DEXA monotherapy. We also detected decreased expression of several IFN-signature genes Ifit3 and Isg15 in CD4+ from SLE-prone mice following TOFA and DEXA treatment, and IFIT3 in CD3+ T cells from human patients following immunosuppressant therapy including steroid, respectively.ConclusionModulation of type I IFN signalling via JAK–STAT inhibition may exert a beneficial effect in SLE patients, and our results suggest that TOFA could be utilised for the development of new SLE-specific therapeutic strategies.Electronic supplementary materialThe online version of this article (doi:10.1186/s12865-017-0225-9) contains supplementary material, which is available to authorized users.

Efficacy and Safety of Tofacitinib for Immunemediated Inflammatory Rheumatic Diseases (Part Ii)

“…Данные экспериментальных исследований, касающиеся применения ТОФА у мышей со спонтанно развивающимся волчаночноподобным синдромом (NZB/NZWF1, MRL, MRL/lpr), суммированы в табл. 5 [52][53][54]. Как видно из таблицы, ТОФА обладает способностью подавлять развитие клинических проявлений нефрита, кожи, нарушение функции сосудов (эндотелий-зависимую вазодилатацию) и иммунологическую активность болезни (антитела к ДНК), что ассоциируется с подавлением синтеза ФНОα, ИФНα, ИЛ17, ИЛ6, ИЛ2 и генов, участвующих в сигнализации ИФН (Ifit3, lsg15), и Mx1, STAT1, Isg15, Ifit1.…”

Janus kinase inhibitors in immuno-inflammatory rheumatic diseases: new opportunities and prospects

“…Пристальное внимание привлекает роль ИФН в развитии СКВ и других классических аутоиммунных ИВРЗ, некоторые из которых рассматриваются как спорадические интерферонопатии I типа [74]. Данные экспериментальных исследований свидетельствуют о положительном влиянии ТОФА на течение аутоиммунной патологии у мышей с волчаночноподобным синдромом [75], что соответствует материалам клинических исследований, касающихся эффективности мАТ к ИФНα при СКВ [76]. Чрезвычайно важное значение имеет тот факт, что гипер-экспрессия генов ИФН (так называемый «интерфероновый автограф») обнаружена при широком круге ИВРЗ, в том числе ДМ, СВ (включая ГКА), СШ, ССД [74], которые в настоящее время рассматриваются как перспективные терапевтические «мишени» для фармакотерапии ингибиторами JAK (см.…”

Investigations of Connective Tissue Diseases at the Institution for Environment and Gender Specific Medicine

“…These effects were further enhanced when TOFA was administered in combi-nation with a steroid (dexamethasone) (Figure-6). Thus, TOFA may be useful as a new therapeutic agent for SLE 7) .…”