Itinéraire d’un agent double

Abstract

> La S-nitrosylation est une modification posttraductionnelle par laquelle le monoxyde d'azote (NO) régule l'activité des protéines. Cette modification particulière exerce un rôle déterminant dans le contrôle des mécanismes de transduction du signal qui gouvernent de nombreux processus cellulaires. Aujourd'hui, il apparaît que la S-nitrosylation joue un double jeu, activateur ou inhibiteur, dans la signalisation cellulaire de la croissance tumorale ou l'induction de la mort cellulaire. Grâce aux travaux démontrant l'effet cytotoxique du NO, de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à utiliser des donneurs de NO ont été développées. Leur mode d'action, encore mal connu, cible un nombre important de protéines. Cette revue fait le point sur l'état actuel de nos connaissances sur les protéines S-nitrosylées de la signalisation oncogénique et apoptotique, en mettant en avant les protéines pour lesquelles la S-nitrosylation représente un intérêt thérapeutique pour le traitement du cancer. < que la S-nitrosylation, la tyrosine nitration ou encore la métal S-nitrosylation. D'abord considérée comme une MPT atypique, la S-nitrosylation est à présent mieux décrite et reconnue pour être indispensable pour la régulation de la fonction de nombreuses protéines et voies de signalisation qui sont impliquées dans toutes les fonctions cellulaires. La S-nitrosylation constitue la MPT majeure, engendrée par le NO sur les protéines. Elle module leurs structures, leurs fonctions, leurs expressions, leurs localisations ou encore leurs interactions avec d'autres partenaires protéiques. La nature dichotomique du NO dans le cancer est dictée par l'impact de la S-nitrosylation sur des protéines impliquées aussi bien dans la survie que dans la mort cellulaire. Au cours de ces dernières années, plusieurs travaux s'accordent sur le fait que l'impact fonctionnel de la S-nitrosylation sur les protéines est largement dépendant du contexte cellulaire et de son statut rédox 1 . La S-nitrosylation : une modification post-traductionnelle à part entièreLe NO est l'une des plus petites molécules endogènes impliquées dans des fonctions biologiques. Avec une demi-vie très courte, de l'ordre de la seconde, le monoxyde d'azote a une action restreinte aux protéines qui sont situées dans son environnement proche. La S-nitrosylation est la fixation non-enzymatique d'une molécule de NO sur un groupement thiol (-SH), porté par les cystéines. Le dérivé nitrosé (-SNO) ainsi formé présente toutefois une stabilité limitée dans le temps, puisqu'il peut subir des dénytrosylations qui font intervenir aussi bien des mécanismes non enzymatiques (processus de transnitrosylation) 1 État rédox : indique le pouvoir oxydant ou réducteur d'une substance. Le rôle du monoxyde d'azote, ou NO (nitric oxide), dans la biologie du cancer est une histoire qui continue de soulever de nombreuses controverses. Le NO est une petite molécule gazeuse radicalaire, très réactive, connue pour jouer un rôle ambivalent, aussi bien antitumorigène que protumorigène. Au sein de la cellule, l...

Senescence and Cancer: Role of Nitric Oxide (NO) in SASP

“…The tumor necrosis factor (TNF) ligand family members TNFα, Fas ligand (FasL) and Tumor-necrosis-factor related apoptosis ligand (TRAIL) are major immunoregulatory cytokines of the tumor microenvironment, also found to be important SASP components (Table 1) [24]. These cytokines exert paradoxical functions, either by sustaining tumor growth and chemoresistance or by killing tumor cells, in the tumor microenvironment in a context-dependent manner [88]. One anti-tumor strategy would consist of switching the roles of TNFα, FasL and TRAIL from their pro-apoptotic functions to favor tumor cell death.…”

“…Several reports have demonstrated the role of NO-mediated sensitization of cancer cells to apoptosis in many ways [88]. Thus, NO-based therapies could represent a new potential strategy to reduce the threshold of cancer cell resistance.…”

“…Various NO donors are under investigation to understand the molecular mechanisms that underly their modes of action. It is becoming even more evident that the post-translational modifications of selective proteins by NO exert an important regulatory control, either positive or negative, over various signaling pathways engaged by TNF ligands and their receptors [88,93]. The cellular response at least relies on the relative threshold of NO production (either endogenous or from NO-releasing drugs), cellular context and severity of oxidative stress.…”

“…Several crucial factors of apoptosis involved in the TNF signaling pathways, such as caspases, Bcl-2 family proteins or FLIP, can undergo post-translational modifications by NO that would impact cell fate [88,93]. Although SASP components include NO, the S-nitrosylation of Fas, DR4 and TNFR1 was demonstrated exclusively via the NO released by NO donors.…”

Nitric Oxide-Releasing Drug Glyceryl Trinitrate Targets JAK2/STAT3 Signaling, Migration and Invasion of Triple-Negative Breast Cancer Cells

“…Here, we considered a nitric oxide (NO)-based strategy to prevent the IL-6/JAK2/STAT3 axis. NO is an important signaling molecule now understood to play a dual role in cancer as a positive or negative regulator of multiple signaling pathways [22]. Some phase II clinical trials in advanced nonsmall cell lung cancer and prostate cancer patients reveal that the use of glyceryl trinitrate (GTN) may have beneficial effects in combination with chemotherapy (vinorelbine and cisplatin) and/or radiotherapy [23,24].…”