Inward rectifier K+ channel and T-type Ca2+ channel contribute to enhancement of GABAergic transmission induced by β1-adrenoceptor in the prefrontal cortex

Luo, Fei; Zheng, Jian; Sun, Xuan; Tang, Hua

doi:10.1016/j.expneurol.2016.11.007

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“…However, 2 FS cells showed increased firing with application of the β1-AR agonist xamoterol (one example shown in Fig. 4 K-M; L, control vs. xamoterol@40 nA condition: two-way ANOVA, F directionxdrug (1,13) = 1.58, p = 0.2555; F drug (1,13) = 8.499, p = 0.0268; F direction (1,13) = 17.39, p = 0.0059; Sidak's multiple comparisons: preferred direction, p = 0.0163 and non-preferred direction, p = 0.73), consistent with in vitro recordings from rodent mPFC ( Luo et al, 2017 ).…”

Section: Resultssupporting

confidence: 75%

“…Only PV interneurons can be recognized in vivo from their narrower action potential, and are thus known as FS neurons. Preliminary physiological recordings of FS neurons from macaques performing a visuospatial working memory task found limited evidence that β1-AR stimulation could excite a subset of these presumed PV interneurons, consistent with in vitro recordings from rodent mPFC ( Luo et al, 2017 ). However, most FS interneurons, like the RS neurons, reduced their firing following β1-AR stimulation, likely reflecting the general reduction in the activity of the entire microcircuit when pyramidal cell activity is reduced.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 65%

“…Many of these actions occur on dendritic spines of pyramidal neurons in deep layer III, where the evidence suggests that they drive feedforward cAMP-calcium opening of K + channels, disconnecting recurrent excitatory microcircuits (reviewed in ( Datta and Arnsten, 2019 )). However, β1-AR are also known to excite PV interneurons in rodent mPFC ( Luo et al, 2017 ), which may suppress overall PFC function. Parallel actions on interneurons in the primate dlPFC may contribute to loss of dlPFC function during stress exposure.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

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β1-adrenoceptor expression on GABAergic interneurons in primate dorsolateral prefrontal cortex: potential role in stress-induced cognitive dysfunction

Joyce,

Yang,

Morin

et al. 2024

Neurobiology of Stress

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Section: Resultssupporting

confidence: 75%

Section: Discussionmentioning

confidence: 65%

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

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β1-adrenoceptor expression on GABAergic interneurons in primate dorsolateral prefrontal cortex: potential role in stress-induced cognitive dysfunction

Joyce,

Yang,

Morin

et al. 2024

Neurobiology of Stress

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“…T‐channels are critical contributors to neuronal excitability . Furthermore, T‐channels are also responsible for burst firing and neurotransmitters release . Therefore, E 2 ‐dependent inhibition of T‐channels can be a critical player in the burst activity of LHb neurones.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Effect of 17β‐oestradiol on T‐type calcium channels in the lateral habenula

Song

Liu

et al. 2018

J Neuroendocrinology

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T-type calcium channels (T-channels) are critical for regulating neuronal excitability. Oestrogen alters neuronal excitability by modulating the expression of T-channels. The lateral habenula (LHb), as a link between the limbic system and midbrain structures, expresses T-channels and ERs. However, little is known about the role of oestrogen with respect to modulating T-channels in the LHb. In the present study, we investigated the distribution of T-channels in 3 LHb subregions (rostral, middle and caudal) in normal female rats. Next, we analysed the influence of 17β-oestradiol (E ) on T-channels in the LHb in ovariectomised (OVX) rats (oil and E groups) using whole-cell patch clamp recording and a real-time polymerase chain reaction (PCR). In normal rats, the results obtained showed that the peak of T-type calcium current (I ) was -474.61 ± 48.33 pA and I density was -29.11 ± 1.93 pA/pF. The I peak and I density on LHb neurones gradually decreased across the rostrocaudal axis. The neuronal firing pattern varied depending on the location: burst firing was dominant (53.85%) in the rostral LHb, whereas tonic firing was dominant (79.31%) in the caudal LHb. In OVX rats, real-time PCR analysis revealed that E treatment decreased Cav3.3 mRNA expression in the caudal LHb. Patch clamp recording showed that E treatment decreased the peak I and also reduced the low-threshold spikes (LTS) number, amplitude and width of LTS in the caudal LHb. Taken together, the results obtained in the present study suggest that E may inhibit T-channel activity by selectively down-regulating Cav3.3 calcium channel in the caudal LHb, leading to reduced the possibility of burst firing.

show abstract

“…Otros subtipos de canales que fueron insensibles a clorpromazina son los CaV3, típicamente de ubicación somática y axonal, y cuya función se asocia a la excitabilidad neuronal y al disparo de potenciales de acción en la corteza y otras áreas cerebrales (Bender et al, 2012;Hu & Bean, 2018). Adicionalmente, en la CPFm se encontró que los CaV3 tienen un rol presináptico, asociados a la liberación de glutamato (Liu et al, 2016a;Lu et al, 2017;Luo et al, 2017). Los subtipos de canales afectados por clorpromazina, CaV1 y CaV2.2, se localizan en somas y dendritas de neuronas piramidales de la CPFm (Datta et al, 2021;Westenbroek et al, 1992), donde controlan los niveles de calcio somático (Heng et al, 2011;Kisilevsky et al, 2008).…”

Section: Los Cav Están Sometidos a Procesos De Regulación Diferencialesunclassified

Estudio de los efectos de la actividad constitutiva del receptor de dopamina tipo 1 (D1R) sobre los canales de calcio operados por voltaje (CaV) y su rol en neuronas de la corteza prefrontal

McCarthy¹

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Las neuronas de la corteza prefrontal (CPF) tienen una abundante inervación dopaminérgica y expresan altos niveles de receptores para dopamina. Numerosas evidencias sostienen que desbalances tanto en la sensibilidad a dopamina como en el nivel de expresión del receptor de dopamina tipo 1 (D1R) en la CPF contribuyen a la fisiopatología de enfermedades psiquiátricas como esquizofrenia y al deterioro cognitivo asociado al envejecimiento. Por otro lado, mediante ensayos in vitro reportó que D1R posee actividad constitutiva, es decir, que adquiere una conformación activa en ausencia de agonista. Una estrategia para estudiar la actividad constitutiva de los receptores acoplados a proteína G (GPCRs) es la aplicación de agonistas inversos, ligandos que reducen su señalización en ausencia de agonista. En particular para el D1R no se conocen aún agonistas inversos endógenos, pero se descubrió mediante ensayos in vitro que distintos fármacos antipsicóticos, originalmente descriptos como antagonistas del receptor D2R, funcionan como agonistas inversos de los receptores tipo-D1R (D1R y D5R). Los canales de calcio operados por voltaje (CaV) son proteínas que controlan el ingreso de calcio extracelular y son críticas para muchas funciones neuronales, por lo que se encuentran estrictamente reguladas. En general, se observó que muchos CaV son particularmente sensibles tanto a la actividad evocada por agonista como a la constitutiva de los GPCRs. En este sentido, se reportó que D1R interacciona físicamente con el subtipo CaV2.2, favoreciendo su tráfico hacia la membrana postsináptica de neuronas piramidales presentes en la capa 5/6 de la CPF medial (CPFm). En este trabajo de tesis estudiamos el efecto de la actividad constitutiva de los receptores tipo-D1R en las conductancias CaV nativas y su impacto funcional en neuronas piramidales de la CPFm de ratón. Utilizamos clorpromazina, un antipsicótico y agonista inverso de los receptores tipo-D1R, administrada in vitro e in vivo para modular la actividad constitutiva de estos receptores. Acompañamos los experimentos en neuronas ex vivo de la CPFm con ensayos en un sistema de expresión heteróloga para evaluar la sensibilidad de cada subtipo de CaV a la actividad basal de D1R, el receptor tipo-D1R más abundante en la CPFm. En el primer capítulo de resultados, mostramos que clorpromazina reduce las corrientes CaV evocadas a altos voltajes (HVA) en neuronas piramidales de la CPFm, mediante dos mecanismos diferentes: uno que involucra a la actividad basal de los tipo-D1R y reduce las corrientes CaV2.2, y otro que inhibe las corrientes CaV1 en forma independiente de la actividad constitutiva de los tipo-D1R. En el segundo capítulo de resultados, mostramos que la coexpresión de D1R tiene un efecto dual sobre las corrientes CaV2.2 recombinantes. Por un lado, la actividad constitutiva de D1R aumenta la amplitud de las corrientes CaV2.2 como consecuencia de una mayor densidad de canales funcionales en la membrana plasmática, y este efecto dependería tanto de la interacción física entre el loop 2 de D1R y la región C-terminal de CaV2.2, así como de la presencia de la proteína Gs activa en forma crónica. Por otro lado, demostramos que el efecto inhibitorio sobre los CaV2.2 en células que expresan elevadas concentraciones de D1R no se debe a su actividad constitutiva y planteamos la posibilidad de que esté relacionado a la formación de dímeros entre receptores D1R. Finalmente, en el tercer capítulo de resultados mostramos que la actividad evocada por agonista y la actividad constitutiva de D1R presentan efectos opuestos sobre las corrientes CaV2.2. Encontramos que modular la actividad constitutiva de los receptores tipo-D1R in vivo redujo la sensibilidad de las corrientes CaV HVA nativas al agonista específico tipo-D1R, SKF38393. Este resultado sugiere que el grado de actividad constitutiva de los tipo-D1R influye sobre los efectos de su actividad evocada, aunque no logramos observar estas diferencias en células HEK293T transfectadas. Adicionalmente, demostramos que clorpromazina reduce en forma crónica las corrientes postsinápticas excitatorias, mientras que SKF38393 las facilita en forma aguda; y observamos una tendencia a que clorpromazina aumente las corrientes postsinápticas inhibitorias, generando un desbalance excitatorio/inhibitorio en las neuronas piramidales de la CPFm. En conjunto, nuestros datos nos permiten proponer que la actividad constitutiva de los receptores tipo-D1R tiene un rol fisiológico en la CPFm, aumentando la expresión de CaV2.2 en la postsinapsis y favoreciendo un mayor ingreso de calcio que podría impactar en la neurotransmisión excitatoria.

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Inward rectifier K+ channel and T-type Ca2+ channel contribute to enhancement of GABAergic transmission induced by β1-adrenoceptor in the prefrontal cortex

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β1-adrenoceptor expression on GABAergic interneurons in primate dorsolateral prefrontal cortex: potential role in stress-induced cognitive dysfunction

β1-adrenoceptor expression on GABAergic interneurons in primate dorsolateral prefrontal cortex: potential role in stress-induced cognitive dysfunction

Effect of 17β‐oestradiol on T‐type calcium channels in the lateral habenula

Estudio de los efectos de la actividad constitutiva del receptor de dopamina tipo 1 (D1R) sobre los canales de calcio operados por voltaje (CaV) y su rol en neuronas de la corteza prefrontal

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