Intratumorous heterogeneity for RAS mutations in a treatment-naïve colorectal tumour

Abstract

Activating mutations in and genes in patients with colorectal cancer (CRC) are associated with a lack of response to treatment with anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) therapies. Mutations in these genes are thought to be mutually exclusive, however reports have described CRCs with two activating rat sarcoma (RAS) mutations. This has fuelled discussion about whether these mutations are the result of intratumorous heterogeneity, or if they are co-occurring in the same cancer cell clone. We present a case of a colorectal tumour with three RAS mutations detected during routine diagnostic testing. Further detailed analysis with laser capture microdissection and next generation sequencing excluded the possibility of all three mutations being present in the same clone, presenting the highest resolution evidence of intratumorous heterogeneity of RAS mutations to date.

Avaliação in vitro da inibição da atividade de proteínas RAS por derivados de quinolonas no modelo câncer pancreático humano

“…O interesse pelas proteínas RAS intensificou-se a partir de 1982, quando mutações nos genes RAS foram implicadas no desenvolvimento de câncer em humanos (COOPER, 1982). A seguir a importância da proteína RAS na sinalização intracelular foi elucidada por meio de experimentos com microinjeção de RAS ativa e anticorpos anti-RAS, mostrando que RAS não é somente capaz de induzir o crescimento anormal característico de células de câncer, mas é necessária para a resposta de células normais à estimulação por fatores de crescimento (LUNKE et al, 2017, VARGA et al, 2017. RAS é uma proteína pertencente a família das proteínas G que participam de inúmeras cascatas de ativação por transdução de sinal com atividade GTPásica intrísica promovendo proliferação, crescimento, sobrevivência, diferenciação e migração celular (Figura 3) (BERNDT; AMILTON; SEBTI, 2011).…”

“…Esta margem numérica inviabiliza a sua aplicação como agente antitumoral uma vez que de 97 a 99% das Levando ainda em consideração da possibilidade de inibição da atividade da proteína RAS, avaliamos fenótipos celulares como a proliferação celular e a autofagia. Estes eventos são amplamente descritos como dependentes da atividade RAS (LIU et al, 2017, MAO et al, 2017, sendo que o descontrole da proliferação das células no câncer do pâncreas é a característica essencial da transformação celular e exclusivamente dependente da KRAS mutada nas células (LUNKE et al, 2017, VARGA et al, 2017. Já a autofagia consiste na reciclagem de proteínas e organelas danificadas para manutenção da homeostase citosólica sendo considerada de forma duplas: um fator de sobrevivência para células tumorais ou como um supressor tumoral (YANG, 2011;RAO, 2014).…”