Intrahepatische Schwangerschaftscholestase: neue molekulare Mechanismen und klinische Behandlungspfade

Abstract

Die Schwangerschaftscholestase ist eine reversible intrahepatische Form einer verminderten Gallesekretion. Leitsymptom der Erkrankung ist der Pruritus. Die Prognose für die Mutter ist gut, jedoch ist die Rate an Frühgeburten mit 7-44 % erhöht. Diese treten im Median in der 34. Schwangerschaftswoche (SSW) auf [31]. Bei 0,9-1,3 % der Schwangerschaften kommt es, meist nach SSW 36 + 0 (q Abb. 1), zum intrauterinen Fruchttod, dessen Häufigkeit im Vergleich zu unkomplizierten Schwangerschaften aber nur bei schweren Verlaufsformen erhöht ist [9, 11]. Epidemiologie 5 Die intrahepatische Schwangerschaftscholestase ist nach der Virushepatitis mit 20% der Fälle die zweithäufigste Ursache des Ikterus in der Schwangerschaft. Ihre Inzidenz zeigt geographische und ethnische Unterschiede: Sie ist am häufigsten in Nordosteuropa und Südamerika (bis 4%); in Deutschland sind etwa 1% aller Schwangeren betroffen [17, 24]. Pathogenese 5 Genetische und hormonelle Faktoren scheinen bei der Entstehung eine Schlüsselrolle zu spielen. Die Bedeutung hormoneller Faktoren zeigt sich daran, dass die Erkrankung bevorzugt im letzten Trimenon und bei Zwillingsschwangerschaften auftritt, dass sich das Krankheitsbild unmittelbar post partum zurückbildet, jedoch bei der Mehrzahl (bis zu 70%) der Patientinnen in weiteren Schwangerschaften rezidiviert oder sich durch die Einnahme oraler Kontrazeptiva (mit hohem Östrogenanteil) provozieren lässt [17, 31]. Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Östrogene (insbesondere D-Glucuronide) cholestatisch wirken, indem sie den kanalikulären Gallensäuren-Transporter der Leber (ABCB11) hemmen (Tab. 1, qAbb. 2). Progesteronmetaboliten könnten bei der Pathogenese eine Schlüsselrolle spielen: In einer randomisierten kontrollierten Studie bei Patientinnen mit drohendem Abort kam es nach oraler Einnahme von 900-1200 mg Progesteron pro Tag im dritten Trimenon signifikant häufiger zu pathologischen Leberwerten [2]. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftscholestase werden stark erhöhte Serumspiegel der sulfatierten Progesteronmetaboliten (vor allem 3α,5α-Isomere) gemessen: Dabei ist sowohl die biliäre Exkretion als auch die Ausscheidung der Progesteronmetaboliten vermindert [26]. Es wird derzeit erforscht, ob eine genetische Prä-disposition dazu führt, dass die hepatischen Transportproteine (Tab. 1, qAbb. 2) die in der Schwangerschaft physiologisch anfallenden Hormone vermindert in die Galle sezernieren oder ob diese durch quantitativ bzw. qualitativ abnorme Metaboliten inhibiert werden. Auf die Bedeutung genetischer Faktoren weisen die familiäre Häu-fung, die positive Familienanamnese bei 35% der Patientinnen und die höhere Inzidenz in bestimmten ethnischen Gruppen hin [17]. In den letzten Jahren wurden bei einzelnen Patientinnen familiär gehäuft auftretende Mutationen im ABCB4-Gen des kanalikulären Transporters für Phosphatidylcholin (Lezithin) (Tab. 1, qAbb. 2) identifiziert, die zur Schwangerschaftscholestase prädisponieren [8, 13, 28]. Mütter von Kindern mit progressiver familiärer intrahepatischer Cholestase auf dem ...