Interstitial telomeric sequences are not preferentially involved in the chromosome damage induced by the methylating compound streptozotocin in chinese hamster cells

Quiroga, Ivana Yoseli; Paviolo, Natalia S.; Bolzán, Alejandro D.

doi:10.1002/em.21750

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“…Therefore, the persistence of chromosomal aberrations related to telomere dysfunction observed in rat cells exposed to streptozotocin seems to be unrelated to telomerase activity or telomere length. The data registered in telomerase activity in the short-term agrees well with the data previously obtained in CHO cells, where no variations of the activity were observed 18 h posttreatment with streptozotocin [33] in comparison to control (unexposed) cells.…”

Section: Bleomycin Streptonigrin and Streptozotocinsupporting

confidence: 90%

“…Despite the abovementioned compounds induced chromosomal aberrations involving telomeres and interstitial telomeric sequences, none of them altered the activity of telomerase in CHO and CHE cells [32,33] , at least in the short-term (18 h after treatment). The effect of these drugs on telomere length in hamster cells was not determined.…”

Section: Bleomycin Streptonigrin and Streptozotocinmentioning

confidence: 90%

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Effect of Chemotherapeutic Drugs on Telomere Length and Telomerase Activity

Bolzán

2018

Telomere Telomerase

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Telomeres are specialized nucleoproteic complexes localized at the ends of eukaryotic chromosomes, that maintain their stability and integrity. They protect chromosome ends from fusion and from being recognized as sites of DNA damage, i.e., they distinguish natural DNA ends from DNA ends resulting from breakage events. In mammalian cells, telomeres consist of tandem arrays of the hexanucleotide TTAGGG, oriented 5′ to 3′ towards the end of the chromosomes and associated proteins (the so-called "shelterin" complex), and a large non-coding RNA (named TERRA) which forms an integral component of telomeric heterochromatin. Telomere length is maintained by a dynamic process of telomere shortening and lengthening. Shortening can occur due to nucleolytic degradation and incomplete DNA replication due to the inability of lagging strand synthesis to completely replicate chromosomal ends (i.e., the "end replication problem"), whereas lengthening is primarily accomplished by the action of the enzyme telomerase and occasionally by the so-called Alternative Lengthening of Telomeres ("ALT") mechanism, which involves homologous recombination. The maintenance of telomere function is crucial for genomic stability and cell viability. Cells respond to dysfunctional telomeres by undergoing senescence, cell death, or genomic instability. Since telomeres play a fundamental role in maintaining chromosomal/genomic stability and telomerase activity and telomere lengthening play a key role in cancer development and progression, a proper knowledge of the effects of chemotherapeutic drugs on telomere length and telomerase activity in normal as well as tumor cells is of great importance to understand the genomic instability associated with chemotherapy regimens. Therefore, in this review we will summarize our current knowledge concerning the main data available about the effects of chemotherapeutic drugs on telomere length and telomerase activity in mammalian cells.

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Section: Bleomycin Streptonigrin and Streptozotocinsupporting

confidence: 90%

Section: Bleomycin Streptonigrin and Streptozotocinmentioning

confidence: 90%

Effect of Chemotherapeutic Drugs on Telomere Length and Telomerase Activity

Bolzán

2018

Telomere Telomerase

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“…No obstante, puede mencionarse que existe al menos un trabajo publicado donde se señala que el citrato de sodio puede ser citotóxico [141]. Además, es importante destacar que en ninguno de los trabajos previos realizados con EZ en células CHO en el Laboratorio de Citogenética y Mutagénesis del IMBICE, se encontró un efecto cito-y/o genotóxico del citrato de sodio [47], [95] y que el citrato de sodio es el solvente por excelencia para disolver a la EZ [82], [83].…”

Section: Análisis De La Inestabilidad Telomérica Inducida Por Ezunclassified

“…Los registros de la actividad de la telomerasa obtenidos a corto plazo, difieren de aquellos indicados por Quiroga y cols. [95] en células CHO, quienes demostraron que no existen variaciones significativas en la actividad de la enzima a las 18 horas postratamiento con EZ en relación a las células control. Esto demuestra que la sensibilidad de la droga sobre la telomerasa varía de acuerdo al tipo celular expuesto al antibiótico [74], [95].…”

Section: Análisis De La Inestabilidad Telomérica Inducida Por Ezunclassified

Análisis de inestabilidad telomérica en la progenie de células de rata expuestas a mutágenos químicos y en un modelo murino de inducción tumoral

Paviolo¹

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Los telómeros son complejos nucleoproteicos localizados en los extremos de los cromosomas eucarióticos. Están involucrados en la preservación de la integridad de los mismos, protegiéndolos de la degradación por nucleasas y de la recombinación y fusión con otros cromosomas. Por lo tanto, el mantenimiento de la función telomérica resulta fundamental para la estabilidad genómica y la viabilidad celular. Dado que una cantidad importante de mutágenos químicos son utilizados como agentes antitumorales, el estudio del daño inducido a nivel genético por estos compuestos reviste gran interés. El objetivo general de este trabajo de Tesis Doctoral consistió en obtener nuevos conocimientos para lograr una mejor comprensión de los efectos de los mutágenos químicos sobre los telómeros de los cromosomas eucarióticos y estudiar la inestabilidad telomérica en un modelo murino de inducción tumoral. De este modo, se pretende establecer si los mutágenos químicos inducen inestabilidad telomérica retardada o persistente y si el desarrollo tumoral se relaciona o asocia con alteraciones específicas en el patrón de expresión de los genes ligados al mantenimiento telomérico. Para tal fin, en primer término se abordó el estudio de la inestabilidad telomérica (IT). Este comprende el análisis del daño cromosómico a nivel telomérico, los eventuales cambios en la longitud telomérica y en la actividad de la enzima telomerasa en la progenie de las células de rata ADIPO-P2, que fueron expuestas inicialmente a los mutágenos químicos bleomicina (BLM), estreptonigrina (EN) y estreptozotocina (EZ). Si bien se conocen parcialmente los efectos inmediatos o a corto plazo de algunos mutágenos químicos sobre los telómeros, se desconoce qué es lo que ocurre a largo plazo con los telómeros de las células que sobreviven al tratamiento con un mutágeno dado y si los mutágenos químicos inducen inestabilidad telomérica retardada tal como ocurre con las radiaciones ionizantes. El análisis de las aberraciones cromosómicas se llevó a cabo aplicando la técnica de PNA-FISH con sonda telomérica. Asimismo, se estudió la actividad de la enzima telomerasa, utilizando un kit comercial específico y la longitud telomérica se determinó mediante la técnica de Flow-FISH por citometría de flujo. Nuestros resultados demuestran que los mutágenos químicos BLM, EN y EZ pueden inducir inestabilidad telomérica hasta al menos 15 días después del tratamiento con los mismos. Asimismo, se evidenció que los llamados cromosomas incompletos (CI), a pesar de carecer de un extremo cromosómico, pueden ser transmitidos a la progenie de las células que fueron originalmente expuestas a dichos mutágenos. Además, se 5 determinó que las células expuestas a los mutágenos químicos mencionados son cromosómicamente inestables desde la primera división mitótica luego del tratamiento. Por otro lado, se observó que en las células ADIPO-P2 expuestas a los mutágenos, BLM, EN y EZ, la actividad de la enzima telomerasa depende de la presencia de telómeros cortos y no se correlaciona directamente con la inestabilidad telomérica registrada citogenéticamente. De esta manera, los resultados de la presente investigación permitieron obtener un mejor conocimiento de los efectos de los mutágenos químicos antitumorales sobre el genoma a largo plazo y por lo tanto, contribuirán a una mejor comprensión de su modo de acción sobre las células, lo cual resulta de fundamental importancia al momento de evaluar la eficacia y uso terapéutico de dichos compuestos. En segundo término, para determinar si el desarrollo tumoral in vivo se relaciona con alteraciones en el perfil de expresión de genes teloméricos (complejo shelterina), se estudió la actividad transcripcional de los genes responsables del mantenimiento telomérico. Para ello, se empleó la técnica de PCR en tiempo real en un modelo murino de inducción tumoral. Nuestros datos indican una disminución significativa de la actividad transcripcional en 2 de los 6 genes integrantes del complejo telomérico en mamíferos (trf1 y rap1). Esta alteración en la expresión de los mismos, podría considerarse como un posible marcador de inestabilidad genómica en melanoma murino. De este modo, mediante el desarrollo de la presente Tesis Doctoral, se lograron aportes significativos en relación a la inestabilidad telomérica existente a largo plazo a nivel telomérico, en células de mamífero (rata) expuestas in vitro a antibióticos antitumorales y la inestabilidad telomérica presente en un modelo in vivo de inducción tumoral (melanoma murino).

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The methylating agent streptozotocin induces persistent telomere dysfunction in mammalian cells

Paviolo

Santiñaque

Castrogiovanni

et al. 2015

Mutation Research/Genetic Toxicology and Environmental Mutagene

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We analyzed chromosomal aberrations involving telomeres in the progeny of mammalian cells exposed to the methylating agent and antineoplastic/diabetogenic drug streptozotocin (STZ), to test whether it induces long-term telomere instability (by chromosome end loss and/or telomere dysfunction). Rat cells (ADIPO-P2 cell line, derived from Sprague-Dawley rat adipose cells) were treated with a single concentration of STZ (2mM). Chromosomal aberrations were analyzed 18h, 10 days, and 15 days after treatment, using PNA-FISH with a pan-telomeric probe [Cy3-(CCCTAA)3] to detect (TTAGGG)n repeats. Cytogenetic analysis revealed a higher frequency of chromosomal aberrations in STZ-exposed cultures vs. untreated cultures at each time point analyzed. The yield of induced aberrations was very similar at each time point. Induction of aberrations not involving telomere dysfunction was only observed 18h and 15 days after treatment, whereas induction of telomere dysfunction-related aberrations by STZ (mainly in the form of telomere FISH signal loss and duplications, most of them chromatid-type aberrations) was observed at each time point. Our results show that STZ induces persistent telomere instability in mammalian cells, cytogenetically manifested as telomere dysfunction-related chromosomal aberrations. Neither telomere length nor telomerase activity is related to the telomere dysfunction.

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Interstitial telomeric sequences are not preferentially involved in the chromosome damage induced by the methylating compound streptozotocin in chinese hamster cells

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Effect of Chemotherapeutic Drugs on Telomere Length and Telomerase Activity

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Análisis de inestabilidad telomérica en la progenie de células de rata expuestas a mutágenos químicos y en un modelo murino de inducción tumoral

The methylating agent streptozotocin induces persistent telomere dysfunction in mammalian cells

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