Interpretation of microarray data in cancer

Michiels, Stefan; Koscielny, Serge; Hill, Catherine

doi:10.1038/sj.bjc.6603673

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“…), une fois résolus certains détails techniques (normalisation, filtrages, contrôles de qualité, soustraction du bruit de fond, etc. ), le problème se résume à l'exploitation et l'interprétation de l'information concernant l'expression des gènes [5] envahissement ganglionnaire (N-) étudiées au moment du diagnostic, van't Veer et al [6] ont identifié, parmi 25 000 gènes, 70 gènes dont l'expression est différente chez les patientes ayant développé une métastase à distance dans les 5 ans après le diagnostic et chez les autres patientes.…”

Section: La Malédiction De La Dimensionunclassified

“…Très récemment, une deuxième validation [12] a été réalisée sur 307 patientes atteintes d'un cancer du sein sans envahissement ganglionnaire et elle a conduit à des résultats similaires : une bonne sensibilité atteignant 90 % (78 à 95 %) mais une mauvaise spécificité de 42 % (36 à 48 %). En outre, pour que la validation ait un sens, le marqueur étudié doit être mesuré de la même manière : s'il a été identifié à partir d'une puce à ADN, il faut valider sa valeur pronostique en l'étudiant avec le même type de puce sans changer de technique de mesure [5]. La règle de classement des patients en bon et mauvais pronostic en fonction des résultats du marqueur doit être exactement la même pour la validation que celle qui a été déterminée dans la première étude.…”

Section: Reproductibilité Des Résultats Sur D'autres Donnéesunclassified

“…Enfin, il faut montrer que la combinaison de marqueurs ajoute de la valeur pronostique aux variables classiques déjà utilisées en routine clinique. Dans l'exemple du cancer du sein que nous décrivons, à l'heure actuelle, il n'est pas démontré que la signature moléculaire de van't Veer apporte une nouvelle information par rapport aux facteurs histologiques connus qui sont l'âge de la patiente, le grade de la tumeur, le nombre de ganglions envahis et la pré-sence de récepteurs hormonaux dans la tumeur [5].…”

Section: Reproductibilité Des Résultats Sur D'autres Donnéesunclassified

unclassified

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Défis statistiques posés par les biopuces

Michiels

Hill

2008

Med Sci (Paris)

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La valeur pronostique des marqueursNous disposons d'outils de plus en plus nombreux et performants pour étudier des marqueurs biologiques : les puces à ADN, qui mesurent simultanément l'expression de dizaines de milliers de gènes à la fois à partir d'un seul prélèvement, ou les tissue-arrays, qui permettent d'étudier l'expression d'un seul gène dans les prélèvements de centaines de patients [1]. Très souvent ces marqueurs biologiques sont mesurés pour étudier leur valeur pronostique c'est-à-dire leur capacité à prédire le devenir des malades [2,3]. Dans le cas le plus simple, celui où un marqueur pronostique est soit positif, soit négatif, on comparera l'évolution dans les deux groupes de patients définis par la valeur du marqueur : positif versus négatif. Un marqueur n'est pas pronostique dans l'absolu, il est pronostique pour un risque défini. Par exemple, en cancérologie, un marqueur peut être lié au risque de développer des métastases sans être lié au risque de rechute locale, un autre sera lié à l'ensemble des risques d'évolution de la maladie : rechute locale, à distance ou décès. Dans le contexte d'un essai thérapeutique, on étudie aussi des marqueurs pour évaluer leur capacité à prédire l'effet du traitement étudié dans l'essai. Dans ce cas, on cherche à savoir si la différence d'efficacité entre le traitement étudié et le traitement de référence dépend de la valeur du marqueur (voir Glossaire). Dans le cas simple d'un marqueur positif ou négatif, sa valeur prédictive s'étudie en comparant la différence entre les deux traitements dans les deux sous-groupes de l'essai défini par le marqueur : marqueur positif et marqueur négatif. Malgré le grand nombre d'articles consacrés à leur étude, peu nombreux sont les facteurs dont la valeur prédictive est considérée comme établie. Beaucoup d'investigateurs pensent en effet qu'il suffit de comparer les deux traitements séparément dans chaque sous-groupe, ce qui est une source d'erreur considérable. Ils pensent aussi que si l'une des comparaisons est significative et l'autre non, cela établit la valeur prédictive du marqueur, ce qui est une autre erreur [4]. La démonstration de l'effet pronostique d'un marqueur nécessite la comparaison de deux groupes de patients définis par la valeur du marqueur, à traitement constant. La démonstration de l'effet prédictif d'un marqueur nécessite que soit réalisé un essai clinique « randomisé » comparant l'effet de deux traitements. Les données seront analysées en comparant la différence entre les traitements dans les deux sous-groupes définis par la valeur du marqueur. La malédiction de la dimensionNous constatons à l'heure actuelle une augmentation exponentielle du nombre de publications étudiant les marqueurs biologiques, et nombre d'entre elles affichent des résultats significatifs. Ce sont pour la plupart des études rétrospec-tives qui donnent lieu à des interprétations biologiques a posteriori. Les études actuelles portent toutes sur un petit nombre de patients, expliqué par le coût des puces. L'analyse de petits nombres de p...

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Section: La Malédiction De La Dimensionunclassified

Section: Reproductibilité Des Résultats Sur D'autres Donnéesunclassified

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Défis statistiques posés par les biopuces

Michiels

Hill

2008

Med Sci (Paris)

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“…All global genome studies are plagued by the scourge of the effect of the "square root of n," namely, that the number of statistically significant associations that could occur by chance alone will equal the square root of the number of genes (n) being analyzed in two samples (23). Bellacosa et al included only 6 biological replicates per group (6 BRCA1 mutant, 6 BRCA2 mutant, and 6 controls), amounting to 18 samples each from breast and ovarian epithelial cells.…”

mentioning

confidence: 99%

One-Hit Effects and Cancer

Iniesta¹,

Chien²,

Wicha³

et al. 2010

Cancer Prevention Research

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This perspective on Bellacosa et al. (beginning on p. 48 in this issue of the journal) discusses the important biology of microscopically normal tissues in carriers of germ-line BRCA1 or BRCA2 mutations. The work of Bellacosa et al. is an important step toward discerning which pathways may be altered when one BRCA allele is inactivated. Cancer Prev Res; 3(1); 12-5. ©2010 AACR.Breast cancer is the most common lethal cancer experienced by women in developed countries, affecting one in eight women during her lifetime. U.S. estimates for 2009 include 192,370 new diagnoses of and ∼40,170 deaths from breast cancer (1). Although many factors are implicated in the initial steps of breast cancer development, a significant family history is the most important factor after gender and age. Despite the discovery of multiple breast cancer susceptibility tumor suppressor genes, such as BRCA1, BRCA2, PTEN, TP53, CDH1, CHEK2, and PALB2, only ∼15% of the number of cases in familial clusters of breast cancer can be explained by strongly or moderately penetrant single-locus susceptibility genes. Therefore, large numbers of familial cases of breast cancer remain unexplained, presenting a challenge for practitioners attempting to counsel family history patients in cancer genetics clinics.An estimated 5% to 10% of all breast cancers arise in the setting of inherited mutations in BRCA1 or BRCA2 and are presumed to be the result of these factors (2). Mutations in either of these genes occur in <50% of families with evidence of possible autosomal transmission of inherited susceptibility (3). Discovered nearly 15 years ago, germ-line mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes in women (4-6) confer a breast cancer risk that is 10-to 20-fold higher than the risk of women without these mutations. BRCA1 and BRCA2 mutation carriers also have an increased risk for ovarian cancer and, to a mild degree, for gastrointestinal, prostate, pancreatic, and male breast cancers. At age 70, the risks of breast and ovarian cancer are 57% and 40%, respectively, for BRCA1 mutation carriers compared with 49% and 18%, respectively, for BRCA2 mutation carriers (7). BRCA1 and BRCA2 play an important role in double-strand break repair through the homologous recombination pathway and are considered to be tumor suppressor genes.The first description of oncogenic alterations to tumor suppressor genes came more than 40 years ago from Alfred Knudson, who based the description on epidemiologic studies of retinoblastoma. Knudson postulated that multiple damaging events in DNA (called "hits") are necessary to cause retinoblastoma. Children diagnosed with inherited retinoblastoma carry the first oncogenic event as an inherited or de novo germ-line mutation in RB, called the "first" hit. The second DNA injury could affect any somatic cell and would be acquired. If this second "hit" affected the wild-type allele of the locus, it could rapidly lead to cancer because both copies of the normal RB tumor suppressor gene would be lost. In contrast, nonhereditary retinoblasto...

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Prognostic and Predictive Biomarker Signatures

Kratz

Jablons

2014

Lung Cancer

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Interpretation of microarray data in cancer

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One-Hit Effects and Cancer

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