Insights into obesity and insulin resistance from the study of extreme human phenotypes

O’Rahilly, Stephen

doi:10.1530/eje.0.1470435

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“…We had been (and continue to be) interested in studying humans who were very resistant to the actions of insulin, hoping that these patients were most likely to give novel insights into the human biology of this hormone. 26 As obesity is associated with insulin resistance, we began to become interested in the control of body weight. In the early 1990s, a patient referred to the Addenbrooke's Hospital Endocrine Clinic had severe obesity from a young age but also a range of additional unexplained endocrine disturbances.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Human obesity as a heritable disorder of the central control of energy balance

O’Rahilly

Farooqi

2008

Int J Obes

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In the spirit of celebration associated with the 20th anniversary of the Pennington Biomedical Research Center, we have seized the opportunity of taking a highly personal and not at all comprehensive 'whistle-stop tour' of a large body of evidence that, we feel, supports the following conclusions: (1) that body fat stores are regulated by biological control processes in humans as they are in lower animals; (2) that there are major inherited influences on the efficiency whereby such control processes operate in humans; (3) that the precise nature of those genetic and biological influences and how they interact with environmental factors are beginning to be understood; (4) that most of the genes discovered thus far have their principal impact on hunger, satiety and food intake; (5) that while there is understandable resistance to the notion that genes can influence a human behavior such as the habitual ingestion of food, the implications of these discoveries are essentially benign. Indeed, we hope that they may eventually lead to improved treatment for patients and, in addition, help to inculcate a more enlightened attitude to the obese with a reduction in their experience of social and economic discrimination.

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Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Human obesity as a heritable disorder of the central control of energy balance

O’Rahilly

Farooqi

2008

Int J Obes

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“…Foram identificados dois primos de origem paquistanesa, homozigotos para uma mutação frameshift no gene da leptina. Esta mutação resultou em uma proteína truncada que não era secretada pela célula (5). As crianças, que tinham peso normal ao nascimento, desenvolveram precocemente uma obesidade extrema relacionada à hiperfagia severa.…”

Section: Leptinaunclassified

“…Chama a atenção a ausência de efeitos da hipoleptinemia sobre o crescimento linear e sobre o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal em humanos, em contraste aos camundongos (5). Estas crianças estão sendo tratadas com leptina recombinante, com respostas benéficas em termos de peso corporal, distúrbios neuroendócrinos/metabólicos, disfunção imunológica e qualidade de vida, apesar da formação de anticorpos neutralizantes (5,11,12). Este é o primeiro exemplo de farmacoterapia efetiva, direcionada para a causa, de uma forma de obesidade mórbida em humanos.…”

Section: Leptinaunclassified

“…Estes dados demonstraram que uma pequena queda na produção de leptina seria percebida pelo sistema de regulação do peso corporal, com aumento da massa de gordura a fim de restaurar os níveis de leptina em um novo set point. Pessoas obesas com níveis relativamente baixos de leptina, com ou sem mutações, poderiam se beneficiar do uso da leptina recombinante (5). Indivíduos que emagrecem também apresentam uma deficiência relativa de leptina (31).…”

Section: Leptinaunclassified

“…O estudo de linhagens de camundongos geneticamente obesos levou à descoberta de vários genes relacionados à obesidade, e mutações nestes genes foram encontradas na obesidade humana grave (1). Por sua vez, os estudos das formas monogênicas e raras da obesidade humana podem trazer informações importantes a respeito da fisiologia endócrina e das formas mais comuns, poligênicas, da obesidade (5). O presente artigo discute as mutações genéticas descritas na espécie humana, relacionadas às diversas substâncias pertencentes à rede hipotalâmica, que regulam a ingestão alimentar e o gasto energético.…”

unclassified

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Controle neuroendócrino do peso corporal: implicações na gênese da obesidade

Rodrigues

Suplicy

Radominski

2003

Arq Bras Endocrinol Metab

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Arq Bras Endocrinol Metab vol 47 nº 4 Agosto 2003 398 RESUMOO peso corporal é regulado por uma interação complexa entre hormônios e neuropeptídeos, sob o controle principal de núcleos hipotalâmicos. Mutações nos genes de hormônios e neuropeptídeos, de seus receptores ou de elementos regulatórios, têm sido descritas na espécie humana, mas são tidas como raras, não explicando as formas mais comuns de obesidade. No entanto, o estudo destas mutações tem propiciado um grande avanço nos conhecimentos sobre a base genéti-ca e a fisiopatologia da obesidade, possibilitando o estudo e abrindo perspectivas para o desenvolvimento de novas modalidades terapêuti-cas. Recentemente, demonstrou-se que mutações no receptor 4 da melanocortina podiam ser encontradas em até 5% dos casos de obesidade severa, representando até o presente momento a forma mais prevalente de obesidade monogênica na espécie humana. Nesta revisão, são discutidas as diversas mutações descritas nos seres humanos de elementos da rede neuroendócrina de controle do peso corporal, bem como as implicações dos mesmos na gênese da obesidade. A complex hypothalamic network of hormones and neuropeptides regulates body weight. Mutations in these hormones/peptides, their receptors or regulatory elements, have been described in humans, but they are rare and could not explain the commonest forms of obesity. Nevertheless, the study of these mutations has favored a great progress in the knowledge of genetic basis and physiopathology of obesity, opening new perspectives on the therapeutic approach of this prevalent disease. Recently, mutations in the melanocortin 4 receptor have been found in up to 5% of severe obese subjects, being thus far the most prevalent monogenic form of obesity in humans. In this revision, we discuss the mutations described in some elements of the body weight regulation system in humans, and their implications for the genesis of obesity. no aumento global da prevalência da obesidade, há muitas evidências de que a genética contribui substancialmente para a regulação do peso corporal. Estudos de correlação do índice de massa corporal (IMC) em gêmeos monozigóticos, gêmeos dizigóticos, irmãos biológicos e adotivos sugerem que a herança da obesidade é de 50-90% (1). Acredita-se que a revisão Controle Neuroendócrino do Peso Corporal: Implicações na Gênese da Obesidade

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