İnsan Kemokin Reseptörü CXCR3'ün N-Terminal Bölgesinin (1-53) Moleküler Dinamik Simülasyon Yöntemi İle Modellenmesi ve Yapısal Analizi

Abstract

G protein eşlikli reseptör (GPER) ailesinden olan Kemokin reseptörlerinin birçok ilaç için hedef bölgesi teşkil ettikleri ve farklı hücre tiplerini aktive ederek çeşitli hastalıkların oluşmasında ve tedavisinde önemli roller oynadıkları bilinmektedir. Bu reseptörlerden biri olan CXCR3 kemokin reseptörünün kristalografik yapısının elde edilmiş olmaması CXCR3-ligand etkileşimlerinin açıklanmasını ve bu reseptöre yönelik ilaçların geliştirilmesini zorlaştırmaktadır. Yapılan çalışmalar, bu reseptörlerin özellikle hücre dışında bulunan N-terminal bölgesinin, bağlanma afinitesi ve reseptör seçiciliğinin belirlenmesinin yanı sıra sinyalleme faaliyetlerinin düzenlenmesinde de kritik roller oynadığını göstermiştir. Bu bölgenin doğal ligandlarıyla etkileşimi hakkında birçok çalışma olmasına rağmen, oldukça esnek bir yapıya sahip olan CXCR3’ün N-terminal bölgesinin katlanma mekanizması ve yapısal özellikleri henüz tam olarak analiz edilmemiştir. Bu nedenle, farklı konformasyonlar gösterebilen bu esnek yapının dinamik davranışlarını incelemek için bölgenin aminoasit sekanslarından yola çıkarak bilgisayarlı yöntemler ile modellenmesi büyük önem taşımaktadır. Bu amaçla çalışmamızda Moleküler Dinamik simülasyon yöntemiyle CXCR3’ün N-terminal bölgesinin aminoasit kompozisyonu modellenerek yapının 300 K sıcaklıkta sulu çözelti içindeki kararlılığı ve dinamik davranışları incelenmiştir. Sonuç olarak modellenen yapının iyi bir şekilde katlanarak kompakt bir form oluşturduğu ve bu yapısal oluşumda hidrojen bağlarının önemli rol oynadığı görülmüştür. Elde edilen bulguların gelecekteki muhtemel ilaç tasarım ve hedefleme çalışmalarına rehberlik etmesi beklenmektedir.