Inhibitory Effect of Antituberculosis Drugs on Human Cytochrome P450-Mediated Activities

Abstract

Abstract. The potential for drug-drug interactions mediated by the inhibition of cytochrome P-450 (CYP) were concerned during antituberculosis therapy. However, the information regarding human CYP inhibition by antituberculosis drugs is limited to isoniazid. In the current study, we examined the inhibitory effects of pyrazinamide and ethionamide, both of which are chemically related to isoniazid, on the CYP-mediated activities in human liver microsomes and compared them to that of isoniazid. No remarkable effects on any CYP activities were observed by pyrazinamide and ethionamide. In contrast, in addition to the reported inhibitory effect of isoniazid on CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, and CYP3A activities, our results newly showed its effect on CYP2C9 and CYP2E1 activities. Isoniazid showed potent direct inhibitory effect on S-warfarin 7-hydroxylation, while a preincubation step in the presence of NADPH was needed to inhibit chlorzoxazone 6-hydroxylation. Furthermore, irreversible inhibition of CYP2C19 activity by isoniazid was also observed in the dilution study. These results suggested that pyrazinamide and ethionamide did not seem to cause drug interactions mediated by the inhibition of CYP. In contrast, isoniazid might contribute to the severe drug interactions by a different inhibitory mechanism depending on each of the CYP isozymes, in addition to the reported observations.

Mechanism of hepatoprotective action of methionine and composition “Metovitan” against a background of antituberculosis drugs administration to rats

“…Одно-часно зареєстровано зниження експресії мРНК CYP2С23 в печінці щурів у 2,2 раза, на-певно, як результат інгібувальної дії ізоніазиду [5]. Слід відзначити, що інгібування ізоформ цитохрому р-450 може бути причиною зни- ження швидкості метаболізму та печінкового кліренсу введеного препарату, що призво-дить до збільшення його концентрації в крові, а, отже, виникнення побічних проявів та токсичної дії [18].…”

“…Су-часна фармакотерапія цього захворюван-ня передбачає одночасне застосування ПТЗ першого ряду, до якого належать ізоніазид, рифампіцин, піразинамід та етамбутол [2]. Попри ефективність, лікування зазначени-ми препаратами супроводжується низкою побічних ефектів, серед яких найпоширенішим є гепатотоксичність [3], оскільки саме в печінці відбувається метаболізм більшості ксенобіотиків, включаючи ПТЗ, із залученням ензимів цитохрому р-450 [4,5].…”

Effect of Benifuuki Tea on Cytochrome P450-mediated Metabolic Activity in Rats

“…EROD was assayed fluorometrically according to methods described previously (22). S-WF 7-OH, BF 1'-OH, and MDZ 4-OH were assayed, and each metabolite was determined by HPLC as described previously (23)(24)(25).…”

Inhibitory Effects of Gastrointestinal Drugs on CYP Activities in Human Liver Microsomes

“…9,10) Resorfin was determined using a fluorescence spectrophotometer (F-2000, Hitachi, Tokyo, Japan).…”

“…9,10) All of the HPLC analyses were carried out using the Shimadzu Prominence UFLC system, equipped with a CBM-20 A Communication bus module, LC-20AD pump, a SIL-20 A automated sample injector, and a SBM-20 A UV detector (Shimadzu, Kyoto, Japan). The detection of 7-hydroxywarfarin and 1′-hydroxybufuralol were performed using an L-7480 fluorescence detector (Hitachi).…”