Inhibition of human vascular smooth muscle cell proliferation by lovastatin: the role of isoprenoid intermediates of cholesterol synthesis

Abstract

Abstract.Restenosis remains the largest single obstacle to the long-term success of invasive vascular interventions. Lovastatin, an HMG-CoA reductase inhibitor, has been shown to reduce myointimal hyperplasia in animal models of restenosis and in one clinical coronary restenosis trial. We have assessed the effect of lovastatin on the growth of cultured human vascular smooth muscle cells derived from saphenous vein and vascular graft stenoses. Lovastatin ( 2 p~) inhibited proliferation over 14 days in saphenous vein (and graft stenoses) derived vascular smooth muscle cells by 42% and 32%, respectively: this was not significantly different. Lovastatin (10 p~) reduced [methyl 'HI-thymidine uptake by 51% in saphenous vein-derived cells. These concentrations were significantly higher than those achieved in plasma during therapeutic dosage. Lovastatin-induced inhibition of vascular smooth muscle cell proliferation and [methyl 3H]-thymidine uptake was completely reversed by adding mevalonate (100 p~) but cholesterol (10-40 pgml-l) had no effect. Isopentenyl adenine (25-50 p~) did not affect the inhibition of [methyl 3H]-thymidine uptake by lovastatin (10 p~) , but farnesol (20 p~) , another isoprenoid precursor of cholesterol synthesis, reversed the antiproliferative effect.

Statin-exposed vascular smooth muscle cells secrete proteoglycans with decreased binding affinity for LDL

“…Cerivastatin stock solution was prepared by dissolving the statin in Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM, Bio Whittaker, Walkersville, MD), followed by sterile filtration. Simvastatin stock solution was prepared after conversion from the inactive lactone form to the active open ring form (19), suspended in DMEM, and sterile filtered. Mevalonolactone (Sigma, St. Louis, MO) was converted to the open-ring product mevalonate, as with simvastatin.…”

Induction of Apoptosis by Lovastatin through Activation of Caspase‐3 and DNase II in Leukaemia HL‐60 Cells

“…Mevalonate and farnesol, but not cholesterol, reverse lovastatin-induced inhibition of human vascular smooth muscle cell proliferation (Munro et al 1994). In this study, we demonstrated that lovastatin-induced HL-60 cells death, DNA fragmentation, loss of mitochondrial transmembrane potential and cytochrome c release were attenuated by adding mevalonate.…”

Порівняння Впливу Фіксованої Комбінації Периндоприл/Амлодипін На Ураження Органів-Мішеней У Пацієнтів З Артеріальною Гіпертензією З ішемічною Хворобою Серця Та Без Неї (Результати Дослідження EPHES)

“…Так, у дослідженні ASCOT спостерігалася достовірна різниця в частоті виникнення інфаркту міокарда та інсульту між підгрупами пацієнтів, які отримували аторвастатин та амлодипін (+ периндо-прил) або тільки амлодипін (+ периндоприл) [50]. Автори пояснювали це синергізмом дії амлодипіну (відновлення судинного тонусу, покращення функ-ції ендотелію, зменшення міграції гладком'язових клітин), периндоприлу (зменшення оксидативно-го стресу, якого зазнавав ендотелій, покращення функції ендотелію, зменшення агрегації тромбо-цитів, вазодилатація, зниження рівня біомаркерів атеросклеротичних ускладнень (D-димеру, цитокі-ну TNF-), зменшення апоптозу) та аторвастатину [34,41]. Вважається, що регрес ТКІМ при прийомі статинів частіше відбувається за рахунок зменшення товщини інтими, а при прийомі вазодилататорів -за рахунок зменшення товщини медії.…”