Induced pluripotent stem cells used to reveal drug actions in a long QT syndrome family with complex genetics

Terrenoire, Cécile; Wang, Kai; Tung, Kelvin W. Chan; Chung, Wendy K.; Pass, Robert H.; Lu, Jie; Jean, Jyh‐Chang; Omari, Amel; Sampson, Kevin J.; Kotton, Darrell N.; Keller, Gordon; Kass, Robert S.

doi:10.1083/jcb2001oia3

Cited by 29 publications

(42 citation statements)

References 32 publications

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…7,8 In the cardiac field, hiPSCs were established from healthy individuals and from patients inflicted with acquired 9 and several types of inherited cardiac disorders. 10,11 Patient-specific hiPSC-derived cardiomyocyte (hiPSC-CM) models of different inherited arrhythmogenic syndromes (including the long-QT, [12][13][14][15] Brugada, 16 and sodium channel overlap 17 syndromes; arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy 18,19 ; and both types of CPVT [20][21][22][23][24][25][26][27][28][29] ) were…”

Section: See Editorial By LI Et Almentioning

confidence: 99%

Patient-Specific Drug Screening Using a Human Induced Pluripotent Stem Cell Model of Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia Type 2

Maizels

Huber

Arbel

et al. 2017

Circ: Arrhythmia and Electrophysiology

View full text Add to dashboard Cite

Background-Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia type 2 (CPVT2) results from autosomal recessive CASQ2 mutations, causing abnormal Ca 2+ -handling and malignant ventricular arrhythmias. We aimed to establish a patient-specific human induced pluripotent stem cell (hiPSC) model of CPVT2 and to use the generated hiPSC-derived cardiomyocytes to gain insights into patient-specific disease mechanism and pharmacotherapy. Methods and Results-hiPSC cardiomyocytes were derived from a CPVT2 patient (D307H-CASQ2 mutation) and from healthy controls. Laser-confocal Ca 2+ and voltage imaging showed significant Ca 2+ -transient irregularities, marked arrhythmogenicity manifested by early afterdepolarizations and triggered arrhythmias, and reduced threshold for store overload-induced Ca 2+ -release events in the CPVT2-hiPSC cardiomyocytes when compared with healthy control cells. Pharmacological studies revealed the prevention of adrenergic-induced arrhythmias by β-blockers (propranolol and carvedilol), flecainide, and the neuronal sodium-channel blocker riluzole; a direct antiarrhythmic action of carvedilol (independent of its α/β-adrenergic blocking activity), flecainide, and riluzole; and suppression of abnormal Ca 2+ cycling by the ryanodine stabilizer JTV-519 and carvedilol. Mechanistic insights were gained on the different antiarrhythmic actions of the aforementioned drugs, with carvedilol and JTV-519 (but not flecainide or riluzole) acting primarily through sarcoplasmic reticulum stabilization. Finally, comparable outcomes were found between flecainide and labetalol antiarrhythmic effects in vitro and the clinical results in the same patient.Conclusions-These results demonstrate the ability of hiPSCs cardiomyocytes to recapitulate CPVT2 disease phenotype and drug response in the culture dish, to provide novel insights into disease and drug therapy mechanisms, and potentially to tailor patient-specific drug therapy. (Circ Arrhythm Electrophysiol. 2017;10:e004725.

show abstract

Section: See Editorial By LI Et Almentioning

confidence: 99%

Patient-Specific Drug Screening Using a Human Induced Pluripotent Stem Cell Model of Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia Type 2

Maizels

Huber

Arbel

et al. 2017

Circ: Arrhythmia and Electrophysiology

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…These phenomena were reversed by a combination of increased pacing rate and NaV1.5 sodium channel blockade (e.g., with mexiletine). This treatment regimen closely mirrors clinical management of LQT3 (172,175,209,264). Similarly, hiPSC-CMs generated from patients carrying mutations in the L-type calcium channel Ca(v)1.2 that are associated with LQT syndrome type 8, also known as Timothy syndrome, showed pro-arrhythmia, prolonged APD, excess Ca 2ϩ influx, and abnormal Ca 2ϩ transients.…”

Section: A Cardiac Channelopathiesmentioning

confidence: 86%

Human Induced Pluripotent Stem Cells as a Platform for Personalized and Precision Cardiovascular Medicine

Matsa

Ahrens

2016

Physiological Reviews

View full text Add to dashboard Cite

Human induced pluripotent stem cells (hiPSCs) have revolutionized the field of human disease modeling, with an enormous potential to serve as paradigm shifting platforms for preclinical trials, personalized clinical diagnosis, and drug treatment. In this review, we describe how hiPSCs could transition cardiac healthcare away from simple disease diagnosis to prediction and prevention, bridging the gap between basic and clinical research to bring the best science to every patient.

show abstract

“…Lyfjapróf-anir á iPS-aettuðum hjartavöðvafrumum gerðu það að verkum að haegt var að meðhöndla barnið með réttum lyfjum. 42 Laekning með iPS-frumum hefur sínar takmarkanir fyrir utan kostnaðarliðinn. Í fyrsta lagi þarf erfðaþátturinn að vega þungt í sjúkdómnum eins og til daemis í arfgenga slímseigjusjúkdómnum cystic fibrosis, sem orsakast fyrst og fremst af einni stökkbreytingu í CFTR-geninu.…”

Section: Nytsemi Fjölhaefra Stofnfrumnaunclassified

Straumhvörf í rannsóknum á fjölhæfum stofnfrumum og notagildi þeirra í læknavísindum

Valdimarsdóttir¹,

Richter²

2015

LBL

View full text Add to dashboard Cite

Stofnfrumur hafa tvenns konar eiginleika: við frumuskiptingu geta þaer annaðhvort endurnýjað sig eða sérhaefst í aðra frumugerð. Stofnfrumur úr fósturvís-um (ES-frumur, embryonic stem cells) eru einangraðar úr fósturvísum. Þaer eru fengnar úr glasafrjóvgunum með upplýstu samþykki aðstandenda og þeim hefði annars átt að farga.1 Þaer teljast fjölhaefar (pluripotent) því þaer geta sérhaefst í hvaða frumugerð líkamans sem er, ólíkt vefjasértaekum stofnfrumum (tissue specific stem cells) sem geta aðeins sérhaefst í tiltekna frumugerð í vefnum sem þaer finnast í, og eru því kallaðar marghaefar (multipotent).2 Í gegnum tíðina hafa stofnfrumur úr fósturvísum verið ranglega nefndar fóstur-stofnfrumur. Í fóstri eru engar fjölhaefar stofnfrumur heldur aðeins vefjasértaekar stofnfrumur. Margir renna hýru auga til ES-frumna sem úrraeðis til laekninga á ýmsum sjúkdómum, þar sem haegt verður að sérhaefa þaer í ákveðnar frumugerðir sem sjúklingar þurfa á að halda, og vaeri þá haegt að koma þeim frumum fyrir í sjúklingnum. Sá böggull fylgir þó skammrifi að vefjaflokka prótein eru tjáð í ES-frumunum og gaeti það orsakað höfnun frumnanna við ígraeðslu. Fósturþroskun mannsinsOkfruma myndast við samruna eggs og sáðfrumu. Hún skiptir sér á fyrstu stigum fósturþroska og verður að hneppifóstri (morula) á 16. frumustigi. Kímblaðran (blastocyst) myndast svo á 4-5 degi og innheldur hún innri frumumassa (inner cell mass) umlukinn ytra lagi af naeringarhýði (trophectoderm) sem síðar þroskast í utanfósturvefi, svo sem fylgjuna. Innri frumumassinn Stofnfrumur úr fósturvísum eru einangraðar úr fósturvísum eins og nafnið bendir til. Þetta eru fjölhaefar frumur sem geta annaðhvort endurnýjast og haldist ósérhaefðar eða sérhaefst í hvaða frumugerð sem er í líkamanum. Árið 1998 tókst að einangra stofnfrumur úr fósturvísum manna og breytti það sýn manna á nýja möguleika í vefjalaeknisfraeði. Aðeins 8 árum síðar tókst vísindafólki að mynda svokallaðar iPS-frumur, fjölhaefar stofnfrumur sem útbúnar voru með því að endurforrita líkamsfrumur. Þetta hefur gjör-bylt hugmyndum um óafturkraefi frumuþroska. Í kjölfarið hefur mikið verk verið unnið til þess að kryfja til mergjar sameindalíffraeði fjölhaefra stofnfrumna. Unnt er að mynda iPS-frumur úr líkamsfrumum sjúklinga og hafa þaer því sama genamengi. Þessar frumur eru því einstaklega nytsamar á ýmsum sviðum laeknisfraeðinnar og má meðal annars nýta þaer til að skilja sjúkdómsframvindu, framkvaema lyfjaprófanir og vefjaígraeðslur.ÁgrIp myndar kímþekju (epiblast) sem við myndun holfósturs (gastrulation) á 14. degi þroskast í fósturlögin þrjú, innlag, miðlag og útlag. Eitt af aðalsmerkjum holfóstursmynd-unar er myndun frumrákarinnar og sérhaefing hinna þriggja fósturlaga.1 Fjölgun og frumuskrið kímþekju-fruma fer fram í ferli sem kallast bandvefsumbreyting þekjuvefjar (Epithelialtomesenchymal transition, EMT) en þá minnkar viðloðun milli frumna og tenginga þeirra við grunnhimnu og frumuskrið á sér stað. ES-frumur manna (hES-frumur) ganga einnig í gegnum EMT þegar þaer sérhaefast í raekt. Við upphaf sérhae...

show abstract

Induced pluripotent stem cells used to reveal drug actions in a long QT syndrome family with complex genetics

Cited by 29 publications

References 32 publications

Patient-Specific Drug Screening Using a Human Induced Pluripotent Stem Cell Model of Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia Type 2

Patient-Specific Drug Screening Using a Human Induced Pluripotent Stem Cell Model of Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia Type 2

Human Induced Pluripotent Stem Cells as a Platform for Personalized and Precision Cardiovascular Medicine

Straumhvörf í rannsóknum á fjölhæfum stofnfrumum og notagildi þeirra í læknavísindum

Contact Info

Product

Resources

About