Increased serum HMGB1 level is associated with coronary artery disease in nondiabetic and type 2 diabetic patients

Yan, Xin; Lü, Lin; Peng, Wen; Wang, Ling Jie; Zhang, Qi; Zhang, Rui Yan; Chen, Qiujing; Shen, Wei Feng

doi:10.1016/j.atherosclerosis.2008.12.016

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“…Even in patients with cardiac disorders, an elevated HMGB1 level correlating with disease severity could be detected. This increased HMGB1 level may serve as a diagnostic parameter (13)(14)(15)(16)(17).…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

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Critical role of RAGE and HMGB1 in inflammatory heart disease

Bangert

Andrassy

Müller

et al. 2015

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.

130

111

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Autoimmune response to cardiac troponin I (TnI) induces inflammation and fibrosis in the myocardium. High-mobility group box 1 (HMGB1) is a multifunctional protein that exerts proinflammatory activity by mainly binding to receptor for advanced glycation end products (RAGE). The involvement of the HMGB1-RAGE axis in the pathogenesis of inflammatory cardiomyopathy is yet not fully understood. Using the well-established model of TnI-induced experimental autoimmune myocarditis (EAM), we demonstrated that both local and systemic HMGB1 protein expression was elevated in wild-type (wt) mice after TnI immunization. Additionally, pharmacological inhibition of HMGB1 using glycyrrhizin or anti-HMGB1 antibody reduced inflammation in hearts of TnI-immunized wt mice. Furthermore, RAGE knockout (RAGE-ko) mice immunized with TnI showed no structural or physiological signs of cardiac impairment. Moreover, cardiac overexpression of HMGB1 using adeno-associated virus (AAV) vectors induced inflammation in the hearts of both wt and RAGE-ko mice. Finally, patients with myocarditis displayed increased local and systemic HMGB1 and soluble RAGE (sRAGE) expression. Together, our study highlights that HMGB1 and its main receptor, RAGE, appear to be crucial factors in the pathogenesis of TnI-induced EAM, because inhibition of HMGB1 and ablation of RAGE suppressed inflammation in the heart. Moreover, the proinflammatory effect of HMGB1 is not necessarily dependent on RAGE only. Other receptors of HMGB1 such as Toll-like receptors (TLRs) may also be involved in disease pathogenesis. These findings could be confirmed by the clinical relevance of HMGB1 and sRAGE. Therefore, blockage of one of these molecules might represent a novel therapeutic strategy in the treatment of autoimmune myocarditis and inflammatory cardiomyopathy. myocarditis | cytokines | AAV

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Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

“…Different studies have revealed an elevated HMGB1 level in patients with heart failure correlating with disease severity (13)(14)(15)(16)(17). In addition to this, some studies have identified RAGE as a prognostic factor in human heart failure (16,18,19).…”

Section: Significancementioning

confidence: 99%

Critical role of RAGE and HMGB1 in inflammatory heart disease

Bangert

Andrassy

Müller

et al. 2015

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.

130

111

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“…Beim Diabetes mellitus Typ II f ü hrt HMGB1 ü ber RAGEAktivierung mittels oxidativen Stresses zur Inselzell-Apoptose und tr ä gt so zum fortschreitenden Betazelluntergang bei [89] . Es wurden erh ö hte HMGB1-Serumwerte bei DM II-Patienten berichtet und HMGB1 als unabh ä ngiger Prognosemarker f ü r koronare Herzkrankheit (KHK) in der diabetischen und der nicht-diabetischen Patientengruppe identifiziert [90] . HMGB1 wird offenbar vermehrt in aktivierten glatten Muskelzellen und arteriosklerotischen Gef ä ß plaques exprimiert; der chronische Entz ü ndungsreiz bewirkt ü ber RAGE-Aktivierung eine kontinuierliche HMGB1-Freisetzung aus Makrophagen, wodurch die Entz ü ndung in einem positiven Feedback-Kreislauf verst ä rkt wird [91] .…”

Section: Relevanz Von Hmgb1 Und Rage F ü R Die Pathophysiologie Nichtunclassified

“…Nicht zuletzt f ü hren auch die erw ä hnten metabolischen Erkrankungen zu deutlich gegen ü ber dem Normalwert erh ö hten HMGB1-Konzentrationen, was in mehreren Studien zu Diabetes [90,167] , koronarer Herzkrankheit [90,168] , Myokardinfarkt [169,170] und Schlaganfall [169] belegt werden konnte.…”

Section: Klinische Relevanz Immunogener Zelltodmarker Als Biomarker Bunclassified

“…In der Studie zu koronarer Herzkrankheit und Diabetes zeigte sich interessanterweise die Serumkonzentration von esRAGE signifikant bei KHK-Patienten in der Diabetes-positiven und negativen Gruppe (sRAGE nur in der Diabetes-negativen Gruppe) erniedrigt, was auf eine protektive Funktion von (e)sRAGE hinweisen k ö nnte [90] . Diese These st ü tzt eine weitere Studie, die ü ber signifikant h ö here sRAGE Plasmawerte in gesunden 100-J ä hrigen im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen mittleren Alters berichtet; Patienten mit einem fr ü hzeitigen Myokardinfarkt hatten hingegen deutlich erniedrigte sRAGE-Werte [148] .…”

Section: Klinische Relevanz Immunogener Zelltodmarker Als Biomarker Bunclassified

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Immunogene Zelltodmarker HMGB1 und sRAGE als neue prädiktive und prognostische Serum Biomarker bei Tumorerkrankungen/Immunogenic cell death markers HMGB1 and sRAGE as new predictive and prognostic serum biomarkers in cancer disease

Wittwer¹,

Holdenrieder²

2013

Laboratoriumsmedizin

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ZusammenfassungImmunogene Zelltodmarker sind eine inhomogene Gruppe von Molekülen, die während Zelltodprozessen wie Apoptose, Nekrose oder weiteren Formen freigesetzt werden. Je nach Zusammensetzung des extrazellulären Milieus können diese „Danger associated molecular patterns“ (DAMPs) wie das „High mobility group box 1“ (HMGB1) Protein das Immunsystem stimulierend oder inhibierend beeinflussen. Bei Tumorerkrankungen scheint eine kontinuierliche Freisetzung von HMGB1, u.a. über eine Vermittlung durch den zellulären Bindungspartner „Receptor of advanced glycation end products“ (RAGE), zu einer Förderung des Tumorwachstums zu führen, während die pulsatile Freisetzung während zytotoxischer Therapie zu einer verbesserten antitumorösen Immunantwort beitragen könnte. Lösliches RAGE (sRAGE) kann hingegen die Effekte von extrazellulärem HMGB1 abpuffern. In diesem Review werden die strukturellen und funktionalen Charakteristika dieser immunogenen Zelltodmarker sowie ihre Rolle in der Pathophysiologie von nicht-malignen und malignen Erkrankungen vorgestellt; sodann wird ihre Relevanz als Serum-Biomarker für die Diagnose, die Prognoseabschätzung, die Prädiktion und das Monitoring des Ansprechens einer zytotoxischen Therapie bei Tumorpatienten beleuchtet. Bei Patienten mit verschiedenen Tumorerkrankungen wurden im Vergleich zu gesunden Personen erhöhte Serumkonzentrationen von HMGB1 und niedrigere sRAGE-Werte gefunden. Zudem waren hohe HMGB1- und niedrige sRAGE-Serumwerte vor und während einer zytotoxischen Therapie mit einem unzureichenden Ansprechen auf die Behandlung und einem kürzeren Überleben assoziiert. Diese Ergebnisse weisen die immunogenen Zelltodmarker HMGB1 und sRAGE als neue, vielversprechende Biomarker zur Abschätzung der Prognose, Stratifikation der Patienten und zum Therapiemonitoring bei Tumorpatienten aus.

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