Increased proinflammatory cytokine gene expression in the colonic mucosa of coeliac disease patients in the early period after gluten challenge

Abstract

Activation of T cells in the intestinal mucosa in response to gluten exposure is thought to play a key role in the pathogenesis of coeliac disease. Moreover, the response of the rectal mucosa to gluten challenge has been considered a useful predictor of gluten sensitivity in coeliac disease. In the present study, we assessed early changes in the expression of proinflammatory cytokine genes and the T cell receptor (TCR) Vβ repertoire in the rectal mucosa of coeliac disease patients following experimental gluten challenge. Cytokine gene expression was assessed in rectal mucosal biopsies from coeliac disease subjects and controls before and after rectal gluten challenge using quantitative reverse transcription polymerase chain reaction analysis, and the TCR Vβ repertoire was characterized using a multiprobe RNase protection assay. Marked up‐regulation of expression of the C‐X‐C chemokine IL‐8, the proinflammatory cytokine IL‐1β, and the C‐C chemokine monocyte chemotactic protein‐1 occurred within 2–4 h of rectal gluten challenge in coeliac disease subjects, but not in controls. Furthermore, these changes occurred in the absence of parallel changes in the expressed repertoire of TCR Vβ genes in the rectal mucosa. Thus, an increased expression of proinflammatory cytokine genes precedes the expansion of antigen‐specific T cell populations in the early period following experimental exposure of the rectal mucosa of coeliac disease patients to gluten. These findings provide new insights into pathways that may be involved in the activation or reactivation of coeliac disease.

Serum cytokine elevations in celiac disease: Association with disease presentation

“…T h -2 cytokines (IL-4, IL-6, and IL-10) were also elevated in patients with ACD, RCD, and those on GFD. The role of these cytokines in CD pathogenesis is not well understood, but immune regulatory functions at the mucosal level have been suggested [18]. The role of IL-4 remains unclear and prior studies have indicated that it may not be involved in the pathogenesis of CD [37].…”

The changing immunological paradigm in coeliac disease

“…Thus, Chowers et al [73] found that the mucosal mRNA levels for several proinflammatory cytokines increased many 1000-fold following in vivo challenge of rectal mucosa with gluten in coeliac patients, while very little IFN-␥ expression was seen initially. Therefore, the characteristic Th1 response to gliadin peptides and other prolamins may develop subsequently only in genetically susceptible individuals [5,29]; via cell-mediated mechanisms this chronic adaptive response will promote crypt hyperplasia and contribute to the villous atrophy (Fig.…”

Citocinas en la patogenia de la enfermedad celíaca

“…ARNm: EC actividad = normal Normal: expresión en el epitelio (sobretodo en la punta de las vellosidades Valores proteína: EC actividad > normal 19,29,31,34 y poco en las criptas) y en la lámina propia (especialmente en las zonas próximas al epitelio) EC actividad: ligera disminución en el epitelio, aumento en lámina propia (región subepitelial) 33,34 TNFα EC actividad = normal Normal: expresión en la lámina propia, no en el epitelio Valores proteína: EC actividad > normal 19,28,29,35 EC actividad: aumento en la lámina propia, no aparece en el epitelio 32,33 Aumento Hay aumento en los valores de proteína activa sin cambios EC actividad: expresión en pocas células mononucleares de la lámina propia 37 , en el ARNm debido a regulación postranscripcional 28,37 o aumento importante en la lámina propia y en los enterocitos 28 …”

“…No se ha conseguido demostrar un incremento en los valores de ARNm de TNFα cuando se estudia la biopsia completa de pacientes con EC en actividad 19,28 o poblaciones de linfocitos T aislados de estas biopsias 29 . En algún caso, no se detecta el aumento de ARNm de TNFα en biopsias tras la instilación de péptidos de gluten directamente por vía rectal 35 . Sin embargo, en otro estudio sí se ha detectado un aumento de la expresión de ARNm de TNFα tras la estimulación in vitro de biopsias intestinales 19 .…”

“…Cuando se ha evaluado el ARNm en linfocitos T aislados tanto de la lámi-na propia mucosa como del epitelio intestinal, su detección ha sido positiva en tejido de pacientes con EC tanto en actividad como en remisión y en controles, sin hallarse diferencias entre los 3 grupos 29 . Al estudiar las biopsias de pacientes con EC estimuladas in vitro con péptidos de gliadina no se han observado cambios en los valores de ARNm de TGFβ 1 19 , y tampoco cuando se utilizan biopsias de colon de pacientes con EC tras la estimulación in vivo por vía rectal 35 . En un estudio mediante inmunohistoquímica se ha observado la presencia de TGFβ en el tejido sano (sin distinguir entre las distintas isoformas), abundante en la punta de las vellosidades y escasa en las criptas, aunque también en la lámina propia de la mucosa, principalmente de la zona subepitelial, donde se expresa por las células T y los macrófa-gos activados.…”