Increased Expression of Vascular Endothelial Growth Factor and Angiogenesis in the Early Stage of Multistep Hepatocarcinogenesis

Abstract

Background.—Hepatocellular carcinoma (HCC) is known to receive its blood supply principally from the hepatic arteries. Recent studies have reported differences in the vascular supply, especially arterial supply among low- and high-grade dysplastic nodules (DNs) (also referred to as adenomatous hyperplasia and macroregenerative nodules) and HCCs. Increased expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) has been reported in HCC. In addition, VEGF may play an important role in the early phases of hepatocarcinogenesis. Methods.—We immunohistochemically stained 7 low-grade DNs, 8 high-grade DNs, 11 early HCCs, 17 small HCCs, and 21 advanced HCCs with antibodies against VEGF, α-smooth muscle actin (to identify unpaired arteries, ie, arteries not accompanied by bile ducts, indicative of angiogenesis), CD34 (as a marker of sinusoidal capillarization), and proliferation cell nuclear antigen. Results.—Expression of VEGF was found in the hepatocytes and HCC cells. The degree of VEGF expression increased gradually according to the stepwise development of hepatocarcinogenesis. It was higher in high-grade DNs and early HCCs than in low-grade DNs. The hepatocytes and HCC cells adjacent to peliosis and fibrous septa showed stronger VEGF expression. Angiogenesis, unpaired arteries, and sinusoidal capillarization developed from low-grade DNs and gradually increased. It was highest in HCCs. The proliferation cell nuclear antigen labeling indexes of hepatocytes and HCC cells also increased gradually as hepatocarcinogenesis progressed. Small HCCs showed a higher status of neoangiogenesis and cell proliferation activity than advanced HCCs. The degree of VEGF expression was correlated with angiogenesis and cell proliferation activity. Conclusion.—We conclude that VEGF plays a significant role in angiogenesis, growth, and development of HCC.

Antiangiogenic Therapies for Advanced Hepatocellular Carcinoma

“…For instance, VEGF and its receptors 1, 2, and 3 have been found to be overexpressed relative to normal liver tissue in HCC, and overexpression of VEGF has been correlated with poor prognosis [7,8]. VEGF expression was also found to increase gradually during multistep hepatocarcinogenesis [9]. PDGF is required for the recruitment of smooth muscle cells, or pericytes, that surround new blood vessels [10].…”

Μελέτη Της Αγγειογένεσης Σε Ασθενείς Με Καρκίνο Του Ήπατος

“…Ως μη συζευγμένες ορίζονται οι αρτηρίες που δε συνοδεύονται από χοληφόρους πόρους και φλεβίδια. Σε μελέτη [358] οι μη συζευγμένες αρτηρίες προσδιορίστηκαν με ανοσοϊστοχημικές χρώσεις με αντισώματα έναντι της α-ακτίνης των λείων μυϊκών ινών και βρέθηκε ότι ο αριθμός τους αύξανε με την εξέλιξη της ηπατοκαρκινογένεσης.…”

“…Σε μελέτη [360] βρέθηκε ότι η εκφρασή του VEGF από τον όγκο (mRNA και πρωτεϊνική έκφραση) σχετίζεται με τα επίπεδα του VEGF στον όρο ασθενών με πρωτοπαθή ηπατοκυτταρικό καρκίνο. Ενώ σε άλλη μελέτη [358] βρέθηκε ότι, ο βαθμός έκφρασης του VEGF κατά την ανάπτυξη του πρωτοπαθούς ηπατοκυτταρικού καρκίνου σχετίζεται με την μικροαγγειακή πυκνότητα και των αριθμό των μη συζευγμένων αρτηριών.…”

“…Σε πειραματική μελέτη [358] οι ερευνητές διαπίστωσαν, ότι η έκφραση του VEGF στον ιστό προοδευτικά αυξανόταν παράλληλα με την εξέλιξη της ηπατοκαρκινογένεσης. Συγκεκριμένα, ο βαθμός έκφρασης του VEGF ήταν μικρός σε δυσπλαστικούς όζους με ήπια ατυπία, μέτριος σε δυσπλαστικούς όζους με σοβαρή ατυπία, υψηλός στον πρώιμο πρωτοπαθή ηπατοκυτταρικό καρκίνο και ακόμη υψηλότερος σε πρωτοπαθή ηπατοκυτταρικό καρκίνο μικρού μεγέθους και στον προχωρημένο πρωτοπαθή ηπατοκυτταρικό καρκίνο.…”

Η Επίπτωση Της Μυοκαρδιοπάθειας Στους Κιρρωτικούς Ασθενείς Και Η Συσχέτιση Της Μικροβιακής Ενδοτοξίνης Και Των Παραγόντων Της Φλεγμονής Με Τη Βαρύτητα Της Κιρρωτικής Μυοκαρδιοπάθειας

“…Κατά μια άποψη, η κίρρωση αποτελεί κατά βάση αγγειακό φαινόμενο. Λόγω της πυλαίας υπέρτασης, το αίμα της πυλαίας φλέβας παρακάμπτει τους αναγεννητικούς όζους, λόγω shunts που αναπτύσσονται εντός των αποτελείται από αναρίθμητους τέλος στον ηπατοκυτταρικό καρκίνο[176]. Η αύξηση του αριθμού των αρτηριδίων αυτών οδηγεί σε αύξηση της αρτηριακής αιμάτωσης του ηπατοκυτταρικού καρκίνου, καθώς αυτός προάγεται σε μέγεθος και σε βαθμό κακοήθειας[177].…”