In mito veritas ?

Abstract

Les dystrophies musculairesLes dystrophies musculaires (DM) sont des maladies génétiques monogéniques affectant principalement le tissu musculaire strié, qui est progressivement détruit, entraînant une faiblesse musculaire croissante dont la progression est plus ou moins rapide, pouvant à la longue entraîner la mort par insuffisance cardiaque et respiratoire [4]. En fait, cette dénomination recouvre plusieurs dizaines d'entités cliniques distinctes sous-tendues par des défauts siégeant dans une trentaine de gènes déjà identifiés [5], qui spécifient des protéines de fonctions et tion l'espace mitochondrial interne avec le cytosol et aboutit à la mort cellulaire, soit par apoptose s'il ne s'ouvre que par intermittence, soit par nécrose s'il demeure ouvert en permance [15]. Le rôle de CypD dans la pathologie mitochondriale induite par stress oxydatif ou par le Ca 2+ a été élégamment élucidé par des expériences de génomique fonctionnelle, utilisant des souris dont le gène correspondant (Ppif) a été invalidé [16,17]. Mais, puisqu'il s'agit d'une cyclophiline, il existe un autre moyen de neutraliser CypD, c'est la voie pharmacologique par la cyclosporine A (CsA). Rappelons que la CsA est un undécapeptide naturel utilisé depuis 25 ans pour son effet immunosuppresseur. Celui-ci résulte du blocage des cyclophilines cytosoliques qui sont nécessaires pour l'activation de la calcineurine, prélude au déclenchement de la production de certaines interleukines. Or la CypD, qui est strictement mitochondriale, est également une cible pour la CsA. Ceci permet d'envisager un second impact pharmacologique du médicament qui bloquerait la formation du pore PTP, par un mécanisme indépendant de la calcineurine [18]. En substituant sur la molécule de CsA le résidu sarcosine en position 3 par une N-méthyle-D-ala, et le résidu N-méthyle-leucine en position 4 par un reste N-éthyle-val, les chimistes de la firme DebioPharm de Lausanne (Suisse) sont justement parvenus à obtenir un analogue (Debio-025) qui ne cible plus que CypD, ce qui en fait un médi-cament purement mitochondrial, dépourvu de tout effet immunosuppresseur [19] [9][10][11][12]. Ce pore est constitué par l'assemblage de trois protéines : la protéine VDAC (voltage-dependent transporter) située dans la membrane mitochondriale externe, la protéine ANT (adenine nucleotide translocase) dans la membrane mitochondriale interne et la protéine CypD (cyclophiline-D) dans l'espace mitochondrial interne [13,14]. CypD est une peptidyl prolyl-isomérase qui, en se liant à ANT, maintient le pore PTP sous forme ouverte, ce qui met directement en communica-NOUVELLE