Improvement of Cardiac Function by a Cardiac Myosin Activator in Conscious Dogs With Systolic Heart Failure

Abstract

Background-Therapy for chronic systolic heart failure (sHF) has improved over the past 2 decades, but the armamentarium of drugs is limited and consequently sHF remains a leading cause of death and disability. In this investigation, we examined the effects of a novel cardiac myosin activator, omecamtiv mecarbil (formerly CK-1827452) in 2 different models of heart failure. Methods and Results-Two different models of sHF were used: (1) pacing-induced sHF after myocardial infarction (MI-sHF) and (2) pacing-induced sHF after 1 year of chronic pressure overload left ventricular hypertrophy (LVH-sHF).Omecamtiv mecarbil increased systolic function in sHF dogs, chronically instrumented to measure LV pressure, wall thickness, and cardiac output. Omecamtiv mecarbil, infused for 24 hours, induced a sustained increase without desensitization (PϽ0.05) in wall thickening (25Ϯ6.2%), stroke volume (44Ϯ6.5%) and cardiac output (22Ϯ2.8%), and decreased heart rate (15Ϯ3.0%). The major differences between the effect of omecamtiv mecarbil on cardiac function and the effect induced by a catecholamine, for example, dobutamine, is that omecamtiv mecarbil did not increase LV dP/dt but rather increased LV systolic ejection time by 26Ϯ2.9% in sHF. Another key difference is that myocardial O 2 consumption (MVO 2 ), which increases with catecholamines, was not significantly affected by omecamtiv mecarbil. Conclusions-These results demonstrate that chronic infusion of the cardiac myosin activator, omecamtiv mecarbil, improves LV function in sHF without the limitations of progressive desensitization and increased MVO 2. This unique profile may provide a new therapeutic approach for patients with sHF. (Circ Heart Fail. 2010;3:522-527.)

RNA-sequencing analysis reveals new alterations in cardiomyocyte cytoskeletal genes in patients with heart failure

“…11 Interfering with changes in some cytoskeletal proteins causes improved cardiac function; therefore, it has been suggested to be a potential therapeutic target. 12 Despite all these studies, an accurate analysis of such complex networks requires global gene-expression approaches. Advances in molecular biology and the development of microarray technology have allowed global gene-expression profiling analysis, and the identification of signaling pathways that contribute to various aspects of HF.…”

Inotropes and vasopressors

“…Myosin activators stimulate myosin ATPase and increase myocyte shortening without increasing intracellular calcium transients (14,35). Improvements in cardiac function were not associated with increased myocardial oxygen consumption when tested on dogs (36). In human studies omecamtivmecarbil showed dose-and concentration-dependent increases in systolic ejection time, stroke volume and ejection fraction (37,38).…”

A szív pozitív inotróp támogatása a miozin-aktivátor hatású omecamtiv mecarbil segítségével

“…Mindezek alapján a szisztolés ejekciós idő növekedése a miozin-aktiváci-ós hatás lényegi elemeként vált ismertté. Állatkísérle-tekben OM hatására a perctérfogat fokozódott, a szisztémás vaszkuláris rezisztencia és a szívfrekvencia (vélhetően a szimpatikus aktivitás mérséklődése miatt) csökkent (25,28). Az OM in vivo hatékonyan javította infarktusos, valamint az aorta leszorításával szívelég-telenné tett kutyák bal kamrájának szisztolés funkcióit, ugyanakkor nem befolyásolta a diasztolés funkciót és nem növelte a szív oxigénfogyasztását sem (28).…”

“…Állatkísérle-tekben OM hatására a perctérfogat fokozódott, a szisztémás vaszkuláris rezisztencia és a szívfrekvencia (vélhetően a szimpatikus aktivitás mérséklődése miatt) csökkent (25,28). Az OM in vivo hatékonyan javította infarktusos, valamint az aorta leszorításával szívelég-telenné tett kutyák bal kamrájának szisztolés funkcióit, ugyanakkor nem befolyásolta a diasztolés funkciót és nem növelte a szív oxigénfogyasztását sem (28). Egy másik, hasonló tanulmányban azonban az OM szignifikáns mértékben növelte az infarktuson átesett sertések bal kamrájának oxigénfogyasztását, amelynek hátteré-ben a bazális ATPáz-aktivitás fokozódását vélték felismerni (29).…”

“…Ennek hatására fokozódik a P i disszociációja a miozin-fejekről, és elviekben ez javítja az aktin-miozin ciklus energetikai hatékonyságát. A fenti feltétele-zést részben in vivo tanulmányok is megerősítették (25,28). Terápiás OM-koncentrációk mellett a szívizomsej-tek intracelluláris Ca 2+ -anyagcseréje és ingerlékenysé-gi folyamatai várhatóan nem fognak jelentősen módo-sulni (39,40).…”