Implication of the VRK1 chromatin kinase in the signaling responses to DNA damage: a therapeutic target?

Abstract

DNA damage causes a local distortion of chromatin that triggers the sequential processes that participate in specific DNA repair mechanisms. This initiation of the repair response requires the involvement of a protein whose activity can be regulated by histones. Kinases are candidates to regulate and coordinate the connection between a locally altered chromatin and the response initiating signals that lead to identification of the type of lesion and the sequential steps required in specific DNA damage responses (DDR). This initiating kinase must be located in chromatin, and be activated independently of the type of DNA damage. We review the contribution of the Ser-Thr vaccinia-related kinase 1 (VRK1) chromatin kinase as a new player in the signaling of DNA damage responses, at chromatin and cellular levels, and its potential as a new therapeutic target in oncology. VRK1 is involved in the regulation of histone modifications, such as histone phosphorylation and acetylation, and in the formation of γH2AX, NBS1 and 53BP1 foci induced in DDR. Induction of DNA damage by chemotherapy or radiation is a mainstay of cancer treatment. Therefore, novel treatments can be targeted to proteins implicated in the regulation of DDR, rather than by directly causing DNA damage.

Crystal structure of human vaccinia‐related kinase 1 in complex with AMP‐PNP, a non‐hydrolyzable ATP analog

“…VRK1 is discovered as an early response gene and is one of the important factors for the initiation of cell division process, reflected on its overexpression in many cancerous tissues . Recent studies have shown direct correlation of poor clinical outcomes of breast cancer patients was associated with high expression levels of VRK1 suggesting it as a promising cancer drug target . VRK1 can phosphorylate itself (auto‐phosphorylate) as well as its interacting substrate proteins.…”

“…16 Recent studies have shown direct correlation of poor clinical outcomes of breast cancer patients was associated with high expression levels of VRK1 17 suggesting it as a promising cancer drug target. [16][17][18][19] VRK1 can phosphorylate itself (auto-phosphorylate) as well as its interacting substrate proteins. During mitosis, VRK1 can phosphorylate (a) barrierto-autointegration factor (BAF) to regulate the morphology of nuclear envelope 20 ; (b) H3's N-terminal tail H-15 N TROSY spectra of VRK1 in free state (red) with that of VRK1 in the presence of AMP-PNP at a molar ratio of 1:5 (VRK1: AMP-PNP; blue).…”

Nuevas funciones de la quinasa humana VRK1 en la respuesta al daño en el ADN y la estructura de la cromatina

“…A pesar de su papel oncogénico, puede decirse también, aunque parezca contradictorio, que VRK1 es un supresor tumoral. Esto es así debido a la regulación que esta quinasa ejerce sobre p53, que contribuye, de manera indirecta, al mantenimiento de la estabilidad genómica (185).…”

“…La radiación ionizante es una fuente conocida de estrés oxidativo que causa daño en el ADN y el olaparib, al ser un inhibidor de PARP, interfiere en la reparación de este tipo de daño. Por tanto, el daño oxidativo provocado por la combinación de ambos tratamientos conlleva la relajación local de la cromatina y la acumulación de factores de reparación en las zonas donde se ha producido la lesión, un proceso mediado por multitud de proteínas entre las que se encuentra la quinasa humana VRK1(185). En el caso de que este tipo de roturas en el ADN se produzca en células en reposo (fases G0/G1 del ciclo celular), VRK1 promueve la fosforilación y activación de la histona H2AX (85), de NBS1 (86) y de 53BP1 (101, ya que las DSBs generadas sólo se pueden reparar por unión de extremos no homólogos (NHEJ).…”

“…Además, se ha visto que contribuye a la acumulación de daño génico al inhibir a VRK1 y muestra un efecto sinérgico con algunos agentes quimioterapéuticos causantes de lesiones en el ADN(219). Sin embargo, y a pesar de que ambos compuestos son capaces de interaccionar de manera específica con VRK1, las concentraciones necesarias para inhibir significativamente su actividad autocatalítica y de fosforilación de sustrato son muy elevadas, del rango micromolar, lo que incrementa el riesgo de inhibición cruzada con otras quinasas y de causar efectos secundarios en el paciente en caso de utilizarlas en tratamiento(185). Por tanto, es importante seguir trabajando en el desarrollo de nuevos inhibidores de VRK1 que permitan su uso a concentraciones tolerables para los pacientes y con un efecto contrastado sobre su actividad quinasa.Como conclusión a este apartado, podemos decir que el silenciamiento de VRK1 altera la respuesta al daño en el ADN a distintos niveles tras el tratamiento con olaparib y/o IR en células que no se están dividiendo.…”