Immunvermittelte Sinus- und Hirnvenenthrombosen: VITT und prä-VITT als Modellerkrankung

Abstract

ZusammenfassungIn diesem Übersichtsartikel beschreiben wir die klinischen und paraklinischen Charakteristika der Vakzin-induzierten immunthrombotischen Thrombozytopenie (VITT) und fassen den gegenwärtigen Kenntnisstand zur Pathogenese zusammen. Bei der VITT bilden sich 5–20 Tage nach einer Impfung mit einem Adenovirus-vektorbasiertem SARS-CoV-2-Vakzin (AstraZeneca oder Johnson & Johnson) lebensbedrohliche Thrombosen aus, vor allem in den zerebralen Sinus und Hirnvenen. Laborchemisch zeigt sich eine typische Thrombozytopenie mit erhöhten D-Dimeren. Der Pathogenese liegen immunologische Prozesse zugrunde, die Ähnlichkeiten mit der Heparin-induzierten Thrombozytopenie aufweisen: so geht die VITT mit hochtitrigem Immunoglobulin G gegen das thrombozytäre Protein Plättchenfaktor 4 (PF4) einher. Durch die Interaktion mit dem Impfstoff wird PF4 so verändert, dass es von Antikörper-produzierenden Zellen des Immunsystems erkannt wird. Die so produzierten Anti-PF4-Antikörper führen über thrombozytäre FcγIIa-Rezeptoren zu einer Plättchenaktivierung. Der Nachweis plättchenaktivierender Anti-PF4-Antikörper bestätigt die Diagnose einer VITT. Antikoagulanzien, die die Bildung von Thrombin oder Thrombin selbst blockieren und hochdosiertes i. v.-Immunglobulin G, das die Fcγ-Rezeptor-vermittelte Zellaktivierung inhibiert, stellen die wirksame und kausale Behandlung der VITT dar. Bei Patienten mit katastrophalem Verlauf kann ein Plasmaaustausch versucht werden. Bei einigen Patienten ist ein prä-VITT Syndrom als Prodromalstadium zu beoachten, das sich typischerweise mit Kopfschmerzen manifestieren kann und dessen frühe Behandlung hilft, thrombotische Komplikationen zu vermeiden. Die spezifische Dynamik der VITT-assozierten Immunreaktion entspricht einer transienten, sekundären Immunantwort. Aktuelle Studien gehen der Frage nach, wie PF4 an unterschiedliche adenovirale Proteine bindet und beleuchten die Rolle von anderen Impfstoff-Bestandteilen als potentielle Liganden für die PF4-Bindung. Einige dieser Faktoren sind auch an der Etablierung eines proinflammatorischen Milieus („danger signal“) beteiligt, das unmittelbar nach der Impfung die 1. Phase der VITT-Pathogenese triggert. Sobald in der 2. Phase der VITT-Pathogenese hohe Titer von Anti-PF4-Antikörper gebildet sind, aktivieren diese neben Thrombozyten auch Granulozyten. In einem als NETose (von „neutrophil extracellular traps“) bezeichneten Prozess setzen aktivierte Granulozyten dabei DNA frei, mit der PF4 weitere Komplexe bildet, an die Anti-PF4-Antikörper binden. Dies verstärkt die Fcγ-Rezeptor-vermittelte Zellaktivierung weiter mit der Folge einer ausgeprägten Thrombin-Bildung. Zum Ende des Artikels geben wir einen Ausblick, welchen Einfluss die bisherigen Erkenntnisse zur VITT auf weitere globale Impfkampagnen gegen SARS-CoV-2 haben und beleuchten, wie Anti-PF4-Antikörper jenseits von VITT und HIT auch eine Rolle bei seltenen Erkrankungen spielen, die mit rezidivierenden venösen und arteriellen Thrombosen einhergehen.

Reverse Engineering of a Pathogenic Antibody Reveals the Molecular Mechanism of Vaccine-Induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia

“…Vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT) is a rare but extremely dangerous (and frequently fatal) side effect of adenoviral (Ad) vectored vaccines that came to light during their massive roll-out and use in the COVID-19 pandemic . VITT typically occurs within 4–28 days of vaccination and has a distinct clinical profile (thromboses at unusual sites, such as cerebral venous sinus thrombosis , in combination with thrombocytopenia) and a high mortality rate . Despite the low incidence rate (ranging from 3 to 36 cases per million doses for ChAdOx1-S and three- to four-fold lower for human Ad-vectored vaccines , ), VITT became one of the major factors contributing to the vaccine hesitancy phenomenon and undermining the global vaccination effort during the pandemic. − Although all VITT cases reported so far had been linked to COVID-19 vaccines, the close association of this thrombopathy with a specific delivery vector raises a specter of other Ad-vectored vaccines being able to trigger VITT, an alarming prospect given the popularity of this platform …”

Structural Characterization of a Pathogenic Antibody Underlying Vaccine-Induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia (VITT)

“…Despite having several distinct features, such as the unusual anatomical localization of thromboses, , clinical presentation of VITT is strikingly similar to another immune-mediated blood disorder, heparin-induced thrombocytopenia (HIT) . At the molecular level, both VITT and HIT are associated with the emergence of antibodies recognizing a small chemokine, platelet factor 4 (PF4). , Since the anti-PF4 antibodies play a central role in HIT pathogenesis, structural characterization of VITT-associated anti-PF4 antibodies may shed light on the etiology of this vaccination side effect as well as offer viable treatment and prophylaxis options.…”

“…5−7 Lastly, the close association of VITT with a specific delivery vector questions the safety of other Ad-vectored vaccines (both existing and those at the development stage), an alarming prospect given the growing popularity of this platform. 8 Despite having several distinct features, such as the unusual anatomical localization of thromboses, 9,10 clinical presentation of VITT is strikingly similar to another immune-mediated blood disorder, heparin-induced thrombocytopenia (HIT). 11 At the molecular level, both VITT and HIT are associated with the emergence of antibodies recognizing a small chemokine, platelet factor 4 (PF4).…”

Structural characterization of a pathogenic antibody underlying vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT)

“…5 Lastly, the close association of VITT with a specific delivery vector naturally invites the question of whether this side effect should be expected for other Ad-vectored vaccines (both existing and those that are still at the development stage), an alarming prospect given the growing popularity of this platform. 6 Despite having several distinct features, such as thromboses at unusual sites (including cerebral venous sinus thrombosis 7 ), clinical presentation of VITT is strikingly similar to another immune-mediated blood disorder, heparin-induced thrombocytopenia (HIT). 8 At the molecular level, both VITT and HIT are associated with the emergence of antibodies recognizing a small chemokine, platelet factor 4 (PF4).…”