Immune Evasion ofLeptospiraSpecies by Acquisition of Human Complement Regulator C4BP

Abstract

Leptospirosis is a spirochetal zoonotic disease of global distribution with a high incidence in tropical regions. In the last 15 years it has been recognized as an important emerging infectious disease due to the occurrence of large outbreaks in warm-climate countries and, occasionally, in temperate regions. Pathogenic leptospires efficiently colonize target organs after penetrating the host. Their invasiveness is attributed to the ability to multiply in blood, adhere to host cells, and penetrate into tissues. Therefore, they must be able to evade the innate host defense. The main purpose of the present study was to evaluate how several Leptospira strains evade the protective function of the complement system. The serum resistance of six Leptospira strains was analyzed. We demonstrate that the pathogenic strain isolated from infected hamsters avoids serum bactericidal activity more efficiently than the culture-attenuated or the nonpathogenic Leptospira strains. Moreover, both the alternative and the classical pathways of complement seem to be responsible for the killing of leptospires. Serum-resistant and serum-intermediate strains are able to bind C4BP, whereas the serumsensitive strain Patoc I is not. Surface-bound C4BP promotes factor I-mediated cleavage of C4b. Accordingly, we found that pathogenic strains displayed reduced deposition of the late complement components C5 to C9 upon exposure to serum. We conclude that binding of C4BP contributes to leptospiral serum resistance against host complement.

Pathogenic Leptospira Species Acquire Factor H and Vitronectin via the Surface Protein LcpA

“…However, studies on the mechanisms underlying this resistance were only recently initiated. Acquisition of fluid-phase host complement regulators on the surfaces of pathogens is a common complement evasion mechanism, and it has been demonstrated that pathogenic Leptospira strains are able to bind factor H (FH), factor H-like 1 (FHL-1), factor H-related 1 (FHR-1), and C4b binding protein (C4BP) (4)(5)(6)(7).…”

Importância do componente C5 do sistema complemento para o controle de leptospirose in vivo em modelos murinos.

“…Complemento, variando desde a ligação a proteínas reguladoras, como C4BP e FH (Barbosa et al, 2009;Castiblanco-Valencia et al, 2012;Meri et al, 2005;Silva et al, 2011), até a degradação de moléculas de C3 e seus fragmentos por enzimas secretadas no microambiente próximo às leptospiras (Fraga et al, 2014). Esses mecanismos de evasão podem explicar a maior capacidade de leptospiras patogênicas, como a LPF, em sobreviver no soro, enquanto espécies saprófitas, como a L. biflexa, são bastante sensíveis, sendo eliminadas após poucas horas de incubação (Barbosa et al, 2009;Meri et al, 2005) Ao contrário do que inicialmente esperávamos, a infecção das linhagens B6 C5 + e A/J C5 -com doses crescentes de LPF não acarretou em alterações significativas do número de leucócitos circulantes e nas concentrações de ALT e AST no soro e de citocinas pró e antiinflamatórias no fígado dos camundongos infectados.…”

“…Esses mecanismos de evasão podem explicar a maior capacidade de leptospiras patogênicas, como a LPF, em sobreviver no soro, enquanto espécies saprófitas, como a L. biflexa, são bastante sensíveis, sendo eliminadas após poucas horas de incubação (Barbosa et al, 2009;Meri et al, 2005) Ao contrário do que inicialmente esperávamos, a infecção das linhagens B6 C5 + e A/J C5 -com doses crescentes de LPF não acarretou em alterações significativas do número de leucócitos circulantes e nas concentrações de ALT e AST no soro e de citocinas pró e antiinflamatórias no fígado dos camundongos infectados. Ambas as linhagens foram capazes de controlar a infecção, tendo os animais infectados, independente da dose utilizada, um número de leucócitos na circulação periférica e níveis de ALT e AST no soro e de citocinas pró e antiinflamatórias no fígado semelhante ao observado nos animais dos grupos controle (PBS (Santos et al, 2010).…”

“…Sistema Complemento e, dessa forma, conseguirem se fixar no organismo (Barbosa et al, 2009;Castiblanco-Valencia et al, 2012). Contudo, pouco é conhecido sobre a participação do Sistema Complemento na infecção por leptospiras em modelos in vivo.…”

“…Estudos iniciais mostraram a capacidade de diferentes sorovares de leptospiras se ligarem aos reguladores FH e C4BP (Barbosa et al, 2009;Castiblanco-Valencia et al, 2012;Meri et al, 2005;Silva et al, 2011). Em todas as análises foi adotado nível de significância de pelo menos 5%.…”