Immune Checkpoint Inhibitor-Related Cytokine Release Syndrome: Analysis of WHO Global Pharmacovigilance Database

Abstract

Immune checkpoint inhibitors (ICIs) have proven effective in the treatment of numerous cancers; however, they have been associated with immune-related adverse events (irAEs), among which cytokine release syndrome (CRS) has been reported in a few case reports. To describe the burden of ICI-related CRS and raise awareness of CRS as irAE, we queried VigiBase, the World Health Organization global database of spontaneously reported suspected adverse drug reactions (ADRs), and retrieved safety reports of suspected CRS associated with ICIs, gathered in the database through January 12 th 2020. We assessed ICI-related CRS safety reports in terms of geographical and temporal patterns of reporting, patient demographics and clinical features, treatment characteristics, CRS clinical presentation, timing, seriousness, and outcome. We retrieved 58 cases of whom 43 (74%) reported CRS with anti-programmed death-1/antiprogrammed death-ligand 1 agents. Melanoma (n=17, 29%) and hematologic malignancies (n=16, 28%) were the most common underlying cancers. ICIs were the solely suspected drugs in 37 (64%) cases. Typical signs and symptoms of CRS were reported in 25 (43%) patients. ICI-related CRS developed a median of 4 weeks after ICI initiation (IQR 1-18 weeks, n=9, 16%). Besides two fatal cases, CRS recovered/was recovering at the time of reporting in 35 (60%) cases. We observed differences in the geographical pattern of ICI-related CRS reporting, with a high proportion of ICI-related CRS cases in Australia and North America (0.14 and 0.10% respectively). Due to ICI expanding indications, clinicians should be aware that ICIs could contribute to CRS onset in cancer patients as pharmacological triggers.

Neurotoxicity and Cytokine Release Syndrome After Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy: Insights Into Mechanisms and Novel Therapies

“…Fludarabine/cyclophosphamide conditioning has been shown to influence the cytokine milieu, possibly by eliminating cells that serve as cytokine sinks for IL-7 and IL-15 and subsequently increasing the availability of these pro-survival cytokines to therapeutic lymphocytes, in addition to eliminating immunosuppressive cells such as regulatory T cells ( 29 , 35 – 37 ). Combination of CART cell therapy with checkpoint blockade has displayed evidence of boosting CART cell efficacy but also has the potential to increase the risk of CRS ( 38 , 39 ), although some clinical trials have not reported excess toxicity ( 40 , 41 ). Furthermore, although it is an undesired and occasionally severe side effect, the occurrence of CRS is also linked to improved clinical response to CART cell therapy.…”

Squamous Cell Skin Carcinoma in Systemic Lupus Erythematosus: Case Report and Literature Review

“…Однако за счет ингибирования ряда звеньев иммунной системы этот класс препаратов усиливает не только иммунную активность против раковых клеток, но и против неизмененных клеток различных органов и систем, что приводит к возникновению ряда иммуноопосредованных нежелательных явлений. Наиболее тяжелым побочным эффектом является синдром высвобождения цитокинов, представляющий собой системное воспалительное заболевание, характеризующееся массивным высвобождением цитокинов [6]. Синдром высвобождения цитокинов может проявляться различными симптомами, от умеренных до угрожающих жизни и иногда приводящих к летальному исходу.…”

“…Более тяжелые случаи характеризуются очень высокой лихорадкой, артериальной гипотензией, требующей высоких доз вазопрессорных препаратов, и могут приводить к неконтролируемой системной воспалительной реакции с развитием шока, синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания и полиорганной недостаточности [6][7]. При синдроме высвобождения цитокинов часто регистрируют различные лабораторные нарушения, в частности цитопению, коагулопатию, повышение уровня печеночных ферментов и креатинина, а также высокий уровень С-реактивного белка [6][7]. Термин «синдром высвобождения цитокинов» был впервые предложен в начале 1990-х годов, когда в качестве иммуносупрессивного препарата стали использовать антитела к Т-лимфоцитам.…”

“…Важно, что макрофаги и эндотелиальные клетки продуцируют большое количество интерлейкина-6, который по механизму положительной обратной связи активирует Т-лимфоциты и другие иммунные клетки, что приводит в свою очередь к цитокиновому «шторму» [7]. Самая большая серия случаев синдрома высвобождения цитокинов на фоне терапии ингибиторами контрольных точек (в том числе, атезолизумабом) включала 58 больных; результаты были опублико-ваны в мае 2020 года [6]. В этой когорте синдром высвобождения цитокинов возникал на 1-18 неделе после начала терапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа и привел к летальному исходу лишь в 2-х случаях.…”

“…В этой когорте синдром высвобождения цитокинов возникал на 1-18 неделе после начала терапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа и привел к летальному исходу лишь в 2-х случаях. По данным авторов этой статьи наиболее часто регистрировались следующие клинические проявления синдрома высвобождения цитокинов: конституциональные симптомы (общая слабость, утомляемость, астения, лихорадка (чаще всего), артралгии, миалгии; кожная сыпь; патология желудочно-кишечного тракта (тошнота, диарея); поражение органов дыхания (отек легких, острый респираторный дистресс-синдром, дыхательная недостаточность, плевральный выпот, гипоксия); сердечно-сосудистая патология (тахикардия, артериальная гипотензия); нефропатия (острое повреждение почек, нефрит); неврологические симптомы (головные боли, тремор) [6]. У описанной нами больной среди признаков синдрома высвобождения цитокинов наблюдалась гектическая лихорадка с ознобами, выраженная артериальная гипотензия, требующая введения вазопрессорных препаратов, тахикардия, некупирующаяся с помощью стандартных бета-адреноблокаторов, поражение центральной нервной системы, выраженное повышение уровня С-реактивного белка, а также другие проявления (Рис.…”