Identifizierung eines Sulfonamids als β1/β2‐spezifischer Proteasomligand durch kristallographisches Screening

Abstract

Das Proteasom ist ein etabliertes Angriffsziel zur Behandlung von Krebs,j edoche rfordert das Aufkommen resistenter Tumore die Entdeckung neuartiger Inhibitoren. Die häufig genutzten fluoreszenzbasierten Screeningmethoden besitzen jedoch eine geringe Empfindlichkeit und sind auf den Nachweis von Liganden mit koventionellen Bindungsprofilen begrenzt. Aufgrund dieser Nachteile haben wir ein kristallographisches Screeningverfahren angewendet, um Proteasominhibitoren mit einem neuartigen Wirkmechanismus zu identifizieren. Die optimierte Prozedur wurde anhand eines Screenings einer fokussierten Gruppe von Verbindungen getestet und führte zur Entdeckunge ines b1/b2-spezifischen Sulfonamid-Derivats,d as nicht-kovalentz wischen den Proteasomuntereinheiten b1und b2bindet. Die Bindetasche zeigt signifikante Grçßen-und Polaritätsunterschiede zwischen konstitutivem und Immunproteasom auf,w odurchd er identifizierte Ligand wertvolle Erkenntnisse für die strukturbasierte Entwicklung von Subtyp-spezifischen Proteasominhibitoren bietet.