Identifizierung eines immunsuppressiven Wirkstoffmoleküls durch strukturbasiertes virtuelles Screening nach Inhibitoren von Protein‐Protein‐Wechselwirkungen

Abstract

Interferone der Klasse I (nachfolgend als IFN-a und IFN-b bezeichnet) sind proinflammatorische Zytokine, die eine wichtige Rolle bei der Bekämpfung viraler Infektionen spielen.[1] Sie ermçglichen eine erste Abwehr gegen Pathogene und tragen zum Überleben des Wirts bei, bis die adaptive Immunantwort einsetzt.[2] IFN Typ I wird hauptsächlich von plasmazytoiden dendritischen Zellen (pDCs) produziert. [3] Alle IFN vom Typ I binden an einen gemeinsamen Rezeptor (IFNAR). Durch die Bindung wird ein positiver Rückkopp-lungskreislauf in Gang gesetzt, der zu einem weiteren Anstieg der IFN-Ausschüttung führt.[4] Es gibt Indizien dafür, dass chronisch aktivierte pDC IFN-a als Reaktion auf die Stimulation von Toll-like-Rezeptoren (TLRs) produzieren. Dies trägt mçglicherweise zur Pathogenese von systemischem Lupus erythematosus, einer schweren Autoimmunkrankheit, bei.[5] ¾hnliche immuntoxische Symptome kçnnen während der IFN-Behandlung von chronischer Hepatitis und autoimmuninduzierter Diabetes Typ I auftreten. [6,7] Hier beschreiben wir die Identifizierung eines nicht- NMR-Strukturen des humanen IFN-a als Apostruktur (PDB-ID:1itf, [9] Modell 16) und im Komplex mit der Ektodomäne des Rezeptors (IFNAR2-EC) (PDB-ID: 2hym, [10] Modell 6) wurden der Proteindatenbank (PDB) [11] entnommen (Abbildung 1 A). Wir selektierten repräsentative niedrigenergetische Konformationen mit der kleinsten durchschnittlichen Abweichung (gemessen als Wurzel der mittleren quadratischen Abweichung aller Nicht-Wasserstoffatome, rmsd) zu allen weiteren NMR-Modellen, die im Datenbankeintrag gespeichert waren (rmsd = 2.6 AE 0.4 für IFN-a, rmsd = 1.0 AE 0.1 für IFNAR2-EC). Die Kontaktfläche des IFN-a zu IFNAR2-EC umfasst dabei 801 2 . Da die Kontaktflächen von Protein-Protein-und Protein-WirkstoffKomplexen häufig überlappen, [12] und um durch die IFN-IFNAR-Wechselwirkung induzierte lokale Konformationsänderungen [13] mçglichst zu vermeiden, entschieden wir uns dazu, eine vielversprechende Ligandenbindestelle auf der ungebundenen Apostruktur des humanen IFN-a zu ermitteln. Der durchschnittliche rmsd-Wert zwischen der Struktur des gebundenen und ungebundenem IFN-a beträgt 1.14 .

Hat die Chemie eine Zukunft bei therapeutischen Innovationen?

“…B. von Taxol aus den Nadeln von Taxus chinensis. [25][26][27] Naturstoffe werden weiterhin eine entscheidende Rolle bei der Wirkstoffentwicklung spielen. [23] Die Entwicklung von Wirkstoffen wird auch zunehmend durch computergestützte Methoden beeinflusst werden.…”

“…Wir kçnnen zuversichtlich sein, dass die computergestützte Wirkstoffentwicklung künftig eine wichtige Rolle spielen wird. [25][26][27] Naturstoffe werden weiterhin eine entscheidende Rolle bei der Wirkstoffentwicklung spielen. Fast die Hälfte (49 %) der zwischen 1981 und 2002 als NCEs eingeführten niedermolekularen Verbindungen waren Naturstoffe oder auf Naturstoffen aufbauende Pharmakophore.…”

In Silico Identification of an Interferon Inhibitor

“…[18] The group of Dçmling identified new inhibi-tors of the p53/MDM2 interaction by using an important interface residue (Trp23 of p53) as an "anchor" moiety around which a dedicated virtual library was assembled. [20] Starting from the NMR structure of unbound INFa (PDB ID: 1itf), [21] they used the programs PocketPicker and iPred to identify druggable sites on the protein surface and "hot spots" on the PPI sites. [19] In a recent article that appeared in Angewandte Chemie, Schneider and colleagues report a novel in silico approach for the identification of PPI inhibitors that is based on bioinformatic analyses of three-dimensional structures of protein-protein complexes.…”