Identification of a Novel NLRP12 Nonsense Mutation (Trp408X) in the Extremely Rare Disease FCAS by Exome Sequencing

Abstract

Familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS) is an extremely rare autosomal dominant inherited disease. Although there are four genes that have been linked with FCAS, its molecular diagnosis has been challenging in a relatively large proportion of cases. In this study, we aimed to investigate the genetic defect of a recruited FCAS family using exome sequencing followed by in-depth bioinformatics analysis. As a result, a novel heterozygous stop-gain mutation (Trp408X) in NLRP12 was identified in autosomal dominant inherited FCAS with clinical features of recurrent fever and skin urticaria due to cold conditions. When combined with previous studies, all of the reported mutations were found to have occurred in a highly conserved region in the NACHT domain coding sequence in NLRP12 exon 3, suggesting that a screening strategy for FCAS should focus on this area of the gene. In conclusion, this study demonstrates the importance of exome sequencing for clinical diagnosis of genetic disorders and provides molecular insight into FCAS treatment and diagnosis.

Cryopyrin‐associated periodic fever syndrome in children: A case‐based review

“…Mutations involving NLRP12 / NLRP3 / NLRC4 / PLCG2 genes have been associated with CAPS. However, there are several cases of mutation‐negative patients with the clinical phenotype of CAPS . A case of mutation‐negative FCAS (diagnosed on clinical and cell‐based studies confirming inflammasome dysfunction) has been reported previously, confirming the proposition given above .…”

Clinical Overlapping in Autoinflammatory Diseases: The Role of Gene Duplication

“…The stop-gain mutation (p.W408X) may instead lead to protein dysfunction and, therefore, contribute to disease pathogenesis. This nonsense mutation in NLRP12 is found associated with recurrent fever and skin urticaria due to cold conditions (18). The other variations have been reported as AID-causing mutations in Infevers database (19).…”

NLRP12-associated periodic syndrome: A description of the authors' own observation and an analysis of literature data

“…У носителей данной мутации при контакте с холодом развивались миалгии и артралгии, тогда как лихорадка и экзантема отсутствовали [24]. В семье, состоявшей из 18 человек, страдавших очень короткими атаками лихорадки и уртикароподобной сыпи продолжительностью не более 12-24 ч, была выявлена му-тация p.Trp408X в гене NLRP12 [25]. Симптомы купирова-лись самостоятельно, без применения медикаментов.…”

“…Мутации в гене, приводящие к отсутствию белка или его низкой функциональной актив-ности, вызывают снижение ингибирующей способности белка NLRP12 в отношении пути, связанного с эффектами провоспалительного белка NF-κB. Сниженная ингибирующая способность белка NLRP12 приво-дит к гиперпродукции провоспалительных цитокинов, особенно ИЛ1β, что обусловливает клинические проявления заболевания [24,25]. При проведении функциональных тестов in vitro показано, что некоторые му-тации (p.R284X и 2072+3insT) снижают ингибирующую способность бел-ка NLRP12 [25].…”

“…Сниженная ингибирующая способность белка NLRP12 приво-дит к гиперпродукции провоспалительных цитокинов, особенно ИЛ1β, что обусловливает клинические проявления заболевания [24,25]. При проведении функциональных тестов in vitro показано, что некоторые му-тации (p.R284X и 2072+3insT) снижают ингибирующую способность бел-ка NLRP12 [25]. Вероятно, у пациентов могут быть задействованы в раз-ной степени оба патогенетических механизма.…”