Identification of 22q13 genes most likely to contribute to Phelan McDermid syndrome

Abstract

Chromosome 22q13.3 deletion (Phelan McDermid) syndrome (PMS) is a rare genetic neurodevelopmental disorder resulting from deletions or other genetic variants on distal 22q. Pathological variants of the SHANK3 gene have been identified, but terminal chromosomal deletions including SHANK3 are most common. Terminal deletions disrupt up to 108 protein-coding genes. The impact of these losses is highly variable and includes both significantly impairing neurodevelopmental and somatic manifestations. The current review combines two metrics, prevalence of gene loss and predicted loss pathogenicity, to identify likely contributors to phenotypic expression. These genes are grouped according to function as follows: molecular signaling at glutamate synapses, phenotypes involving neuropsychiatric disorders, involvement in multicellular organization, cerebellar development and functioning, and mitochondrial. The likely most impactful genes are reviewed to provide information for future clinical and translational investigations.

PDZ Domains as Drug Targets

“…Variations in the SHANK3 gene have been found in several patients suffering from diverse neurological disorders. [178,179] While decreased Shank3 expression leads to lowered signal transduction, the overexpression of Shank3 was found to lead to manic behavior and epilepsy in mice, and hyperkinetic disorders in mice and potentially in human patients. [177] Partial or complete deletion in chromosome 22q13.3, encoding Shank3 (haploinsufficiency), causes late motor development, highly delayed speech, and intellectual disability.…”

Formigas Como Vetor De Propagação Bacteriana No Conjunto Hospitalar De Sorocaba – Sp

“…As deleções maiores (média de 4.77 Mb) representam a perda de ~108 genes em PMS (Mitz et al, 2018), porém a deleção do gene SHANK3 é suficiente para produzir as características fenotípicas de PMS, incluindo deficiência intelectual, autismo, atraso grave de fala, hipotonia, epilepsia, deficiência motora, fenótipo dismórfico, tolerância a dor, alterações gastrointestinais e alterações em neuroimagens (DE Rubeis et al, 2018). No entanto, deleções intersticiais raras em 22q13, não incluindo o gene SHANK3, também foram observadas em pacientes com fenótipo de PMS, sugerindo a implicação de genes adicionais ou efeito posicional nesta região, que podem influenciar a expressão do SHANK3 (Tabet et al, 2017).…”

“…A deleção na probanda revelou haploinsuficiência de genes candidatos, incluindo o SHANK3, que pode estar contribuindo para as manifestações clínicas relevantes da PMS. Os múltiplos genes deletados próximos ao SHANK3 são altamente expressos no cérebro e existe alta probabilidade de a "intolerância à perda de função" apresentar associação direta com a doença do neurodesenvolvimento ou regular vias do neurodesenvolvimento (migração neuronal, diferenciação, polaridade celular) (Mitz et al, 2018). Alguns desses genes deletados são altamente e/ou diferentemente expressos no cerebelo: SHANK3 (células granulosas), ZBED4 (cerebelo), MAPK8IP2 (células de Purkinje), PIM3 (aumenta regulação no cerebelo após convulsões) e PLXNB2 (migração e diferenciação das células granulosas).…”

“…Os genes BRD1 e ZBED4 são altamente expressos no cérebro pré-natal e, ambos, são genes reguladores e o comprometimento de suas funções pode prejudicar outros órgãos. Alguns genes estão associados com doenças do neurodesenvolvimento, como ATXN10, FAM19A5, ARSA e PANX2 (Mitz et al, 2018). O gene ALG12, também, pode afetar outros órgãos, resultando em um fenótipo variável, com doenças do neurodesenvolvimento, atraso neuromotor, hipotonia, dismorfismos e imunodeficiência (Dhar et al, 2010).…”

Variability in Phelan‐McDermid syndrome: The impact of the PNPLA3 p.I148M polymorphism

“…deletions. 3 The residual variation intolerance score is 89.33%, and the probability of loss-of-function intolerance for PNPLA3 is near zero, suggesting no effect on reproductive fitness.…”