Identification, control strategies, and analytical approaches for the determination of potential genotoxic impurities in pharmaceuticals: A comprehensive review

Abstract

Potential genotoxic impurities in pharmaceuticals at trace levels are of increasing concern to both pharmaceutical industries and regulatory agencies due to their possibility for human carcinogenesis. Molecular functional groups that render starting materials and synthetic intermediates as reactive building blocks for small molecules may also be responsible for their genotoxicity. Determination of these genotoxic impurities at trace levels requires highly sensitive and selective analytical methodologies, which poses tremendous challenges on analytical communities in pharmaceutical research and development. Experimental guidance for the analytical determination of some important classes of genotoxic impurities is still unavailable in the literature. Therefore, the present review explores the structural alerts of commonly encountered potential genotoxic impurities, draft guidance of various regulatory authorities in order to control the level of impurities in drug substances and to assess their toxicity. This review also describes the analytical considerations for the determination of potential genotoxic impurities at trace levels and finally few case studies are also discussed for the determination of some important classes of potential genotoxic impurities. It is the authors' intention to provide a complete strategy that helps analytical scientists for the analysis of such potential genotoxic impurities in pharmaceuticals.

Genotoxic Impurities in Drugs for Human: Review

“…7 Bu kılavuzda önerilen yaklaşımlar: 1) GS oluşumundan korunmak, 2) GS sınırlarının düşürülmesi (1,5 µg/gün), 3) Genotoksik ve karsinojenik riskin ek karakterizasyonu ve 4) Safsızlığın özelliklerinin karakterizasyonunu destekleyecek yeni yaklaşımlar için esnek olunabileceğidir. 4,10 FDA kılavuzuna göre, bir safsızlığın genotoksik olduğu onaylanırsa veya mevcut veriler bu safsızlığın karsinojenite potansiyelini işaret ediyorsa, bu GS'nin varlığının sınırlanması için tüm olanaklar kullanılmalıdır. İlgili kılavuz, bu çabalara rağ-men klinik gelişim aşamasında uygun sınırlara düşürülememesi durumunda, spesifik riskle sınır-landırma yapabilmek için söz konusu safsızlığın genotoksik ve karsinojenik özelliklerini karakterize etmeye devam etmeyi önermektedir.…”

“…Hidrazinler aynı zamanda GS ve insanlarda olası karsinojen olarak bilinir. 4 Aktif farmasötik ürünlerin bileşiminde kullanılan reaktiflerin diğerleri de pek çok katım reaksiyonunda kullanılan epoksitler, güçlü azot redükleyici hidrazinler, siklik amin oksit radikali TEMPO, bloklayıcı olarak kullanılan aromatik aminler ve karbon-karbon eşleme reaksiyonlarında kullanılan boronik asittir. sentezinde kullanılır.…”

“…Mutlaka GS'nin doğası ve niceliği araştırılarak uygun analitik yöntemler seçilmelidir. 4 Farmasötiklerde düşük düzeylerdeki GS'lerin belirlenmelerinde karşılaşılan sorunları üç başlık altında toplamak mümkündür; farklı yapılarda olmaları ve farklı analitik yaklaşım gerektirmeleri, pek çok analitin dayanıklı olmaması veya doğada kimyasal olarak aktif olması nedeni ile özel elde etme teknikleri gerektirmesi ve GS analitleri ile birlikte yüksek düzeylerde aktif farmasötik ürün bulunmasının analizlerde girişim-lere neden olması, aynı zamanda bazı bilinen veya bilinmeyen safsızlıkların neden olduğu girişim-ler. 13 Yüksek duyarlılık nedeni ile bu alanda ppb dü-zeyinde ölçüm yapabilen kütle spektrofotometri tekniklerine gereksinim artmıştır.…”

“…3 Penisilinler ve sefalosporinler, yıkım ürünlerinin iyi bilinen örnekleridir. 4 Aktif farmasötik etken maddelerin üretimi sırasında pek çok başlangıç maddesi, sentez ara ürünleri ve reaktifler kullanılmaktadır. Bu maddeler, hem toksik olabilir hem de aktif etken maddede veya son ilaç ürününde düşük konsantrasyonlarda safsızlık olarak bulunabilir.…”

“…9 Safsızlıklardan genetik mutasyonları, kromozom hasarları ve/veya kromozomal değişiklikleri indükleyebilenler ile insanlarda kanser oluşturma potansiyeli olanlar GS olarak isimlendirilirler. 4,10,11 Bu safsızlıkların genotoksik aktivitesi in vivo memeli hücre testleri (örneğin; mikronükleus testi) ve in vitro testler (örneğin; Ames mutasyon testi, in vitro kromozomal aberasyon testi, fare lenfoma tk mutasyon testi) ile gösterilmiştir. 12 Hidroperoksitler ve epoksitler gibi oksidatif bozunma ürünleri ve anilinler gibi hidroliz ürünleri olası GS'lere örnek olarak verilebilir.…”