Reprimo as a Potential Biomarker for Early Detection in Gastric Cancer

Abstract

Purpose: Gastric cancer is a curable disease if diagnosed at early stage. However, most cases are diagnosed at advanced stage because of the lack of screening programs. Therefore, the identification of plasma biomarkers for early detection is necessary. Experimental Design: To search for these biomarkers, we evaluated the DNA methylation patterns of 24 genes by Methylation-specific PCR in primary tissues from 32 retrospectively collected gastric cancer cases (testing group). Correlation between methylation and gene expression was evaluated in the MKN-45 cell line after treatment with 5-aza-2 ¶-deoxycytidine. The most frequently hypermethylated genes were next evaluated in primary tissues and plasma samples from 43 prospectively collected gastric cancer cases as well as plasma samples from 31 asymptomatic age-and gender-matched controls (validation group). Results: In the testing group, 11 genes were hypermethylated in at least 50% of cases (APC, SHP1, E-cadherin, ER, Reprimo, SEMA3B, 3OST2, p14, p15, DAPK , and p16). Eight genes (BRCA1, p73, RARb, hMLH1, RIZI, RUNX3, MGMT, and TIMP3) were statistically associated with a particular variant of gastric cancer, the signet-ring cell type (P = 0.03). Seven genes (APC, SHP1, E-cadherin, ER, Reprimo, SEMA3B, and 3OST2) were next evaluated in the validation group. We confirm the high frequency of methylation in primary tumors for all seven genes. However, only APC and Reprimo were frequently methylated in pair plasma samples. In asymptomatic controls, only Reprimo was infrequently methylated in comparison with plasma from gastric cancer cases (P < 0.001). Conclusion:Our results identified specific methylation profile associated to signet-ring cell-type histology and aberrant hypermethylation of Reprimo as a potential biomarker for early detection of gastric cancer.

Cobertura de la estrategia preventiva de cáncer gástrico en Chile: resultados de la Encuesta Nacional de Salud 2009-2010

“…La prevalencia de EDA realizada alguna vez en la vida fue reportada por 18,3% (16,(5)(6)(7)(8)(9)(10)(11)(12)(13)(14)(15)(16)(17)(18)(19)(20)2) de la población, con una mayor frecuencia en mujeres (OR ajustado por edad 3,7; IC95%: 2,7-5,1) (p < 0,001) y en mayores de 40 años (OR ajustado por sexo 1,4; IC95%: 1,1-1,9) (p = 0,006) (Tabla 1).…”

“…Es deseable la introducción de nuevos exámenes no invasivos que permitan la detección de CG incipiente que permitan focalizar mejor el tamizaje en el futuro 11,12 .…”

“…La EDA, focalizada en grupos de mayor riesgo de CG sin estudio radiológico previo, ha sido propuesta como una alternativa en países con alta mortalidad por CG y mayor disponibilidad de este método diagnóstico [8][9][10] . No obstante, el costo de la EDA, su carácter invasivo, aceptabilidad y calidad dependiente del operador, fundamentan la búsqueda de pruebas alternativas no invasivas que permitan incrementar la eficiencia del tamizaje 11,12 .…”

Bases epigenéticas del cáncer gástrico: oportunidades para la búsqueda de nuevos biomarcadores

“…Adicionalmente incluimos 43 casos prospectivos coleccionados durante la ejecución de los proyectos. Nuestros resultados indicaron que la metilación de la región promotora de los genes BRCA1, p73, RARbeta, hMLH1, RIZI, RUNX3, MGMT y TIMP3 estaría asociado a una variante agresiva y emergente del cáncer gástrico difuso, el cáncer de células de anillo de sello 40,41 . Además, se determinó que la metilación del gen APC está asociada a mal pronóstico 42 mientras que la metilación del gen BRCA1 parece estar asociada a casos de aparición temprana 43 .…”

“…En los controles asintomáticos, la metilación de Reprimo se encontró sólo en 9,7% (31/33) de los casos analizados. Esta diferencia, muy significativa (p < 0,00001), sugeriría que habríamos identificado un biomarcador aplicable como prueba no invasiva para detección precoz de cáncer gástrico 41 .…”