“…图1 氮杂环卡宾催化的Stetter反应机理 1 Stetter反应 1973年,Stetter教授 [6] 首次报道在氮杂环卡宾催化作用下醛可以与α,β-不饱和羰基化合物发生 1,4-加成反应。后来,人们把在氮杂环卡宾催化作用下醛与Michael受体之间的加成反应称之为Stetter 反应。经发展,α,β-不饱和酮、α,β-不饱和酯、硝基烯、乙烯基砜、乙烯基磷酸酯等都可以作为Stetter 反应的Michael受体 [7] 。对于Stetter反应,可分为分子间Stetter反应、分子内Stetter反应及其不对称反 应。 1.1 分子间Stetter反应 2004年,Scheidt教授课题组 [8] 发展了氮杂环卡宾催化酰基硅烷与α,β-不饱和酮之间的分子间 Stetter反应(图2)。反应以酰基硅烷8代替醛为底物, 有效降低了醛之间的安息香缩合。 2006年,Scheidt 教授课题组 [9] 又以噻唑盐类化合物12作为亲核试剂,对分子间Stetter反应进行了报道(图3)。反应中, 噻唑盐底物12在氟离子作用下,首先脱去羟基上的硅烷保护基,生成Breslow中间体,然后再与硝基 烯13发生加成反应,最终得到β-硝基酮14。 后来,Biju教授课题组 [10,11] 发展了乙烯基砜、乙烯基磷酸酯作为Michael受体的分子间Stetter反 应。当Michael受体为乙烯基砜17时,在氮杂环卡宾19催化作用下,芳香醛或脂肪醛16与其反应可以 得到γ-酮砜化合物18;当Michael受体为乙烯基磷酸酯21时,反应可以得到γ-酮磷酸酯化合物22 (图4)。 图4 γ-酮砜和γ-酮磷酸酯的合成 2013年,池永贵教授课题组 [12] 实现了糖类化合物与α,β-不饱和酮之间的分子间Stetter反应。反应 中,在氮杂环卡宾27催化作用下糖类化合物24可以产生一个单碳的酰基阴离子中间体,然后作为亲 核试剂与α,β-不饱和酮Michael受体25发生反应,最终得到β-甲酰基酮化合物26 (图5)。 图5 β-甲酰基酮的合成 1.2 不对称分子间Stetter反应 分子间Stetter反应的产物含有手性中心。因此,化学家对不对称分子间Stetter反应进行了尝试和 研究;通过手性氮杂环卡宾催化,可以诱导出手性产物。Stetter反应已经作为一种有效的合成方法, 被应用于天然产物的全合成中 [13] 。 1989年,Enders教授课题组 [14] 研究了首个不对称分子间Stetter反应,丁醛和查尔酮在手性噻唑类 氮杂环卡宾31催化作用下,以4%的产率、39%的ee值得到1,4-二酮产物30 (图6)。2008年,Enders教 授课题组 [15] 发展了芳香醛与α,β-不饱和酮之间的不对称分子间Stetter反应。 在手性氮杂环卡宾35催化 作用下,芳香醛32与α,β-不饱和酮33反应,能够以高达98%的产率和78%的ee值得到1,4-二羰基化合 物34 (图7)。 2012年,Glorius教授课题组 [16] 实现了丙烯酸酯作为Michael受体的不对称分子间Stetter反应。在 合成的新型三唑类手性氮杂环卡宾39催化作用下,醛36与低活性的亲电试剂丙烯酸酯37反应,可以 以良好的产率和立体选择性得到α手性γ-酮酯化合物38 (图8)。 图8 γ-酮酯化合物的合成 1.3 分子内Stetter反应 相对于分子间Stetter反应,分子内Stetter反应的发展要晚些。1995年,Ciganek教授 [17] 报道了首个 分子内Stetter反应。反应中使用含有醛和α,β-不饱和酯结构的化合物40作为底物,在噻唑类氮杂环卡 宾42催化作用下,经过分子内的1,4-加成反应,得到了苯并吡喃酮或苯并呋喃酮产物(图9)。 此后,Enders教授 [18] 、Rovis教授 [19] 、游书力研究员 [20] 、Rafiński教授 [21] 等课题组设计了不同的 手性氮杂环卡宾催化剂用于不对称分子内Stetter反应。 Enders教授课题组以手性氮杂环卡宾45作为催 化剂,反应的产物可以达到73%的产率和74%的ee值;Rovis教授课题组使用合成的手性氮杂环卡宾 46催化分子内Stetter反应,最终以高达95%的产率、97%的ee值得到目标产物;游书力研究员课题组 设计合成了新型的手性三唑类氮杂环卡宾47催化分子内Stetter反应, 最终反应的产物高达97%的产率 和97%的ee值;Rafiński教授课题组使用手性氮杂环卡宾催化剂48催化分子内Stetter反应,反应的产 率和ee值分别高达99%和98% (图10)。 房新强教授课题组 [22] 通过不对称分子内Stetter反应去对称化,以高产率高立体选择性构筑了一 系列含有两个手性中心的环酮化合物50 (图11)。反应中,底物49含有两个相同的Michael受体,在手 性氮杂环卡宾51催化作用下,醛与其中一个Michael受体发生反应,分子结构的对称性被去除,并得 到目标分子50。 2010年, Scheidt教授课题组 [23] 发展了氮杂环卡宾23催化醇57与α,β-不饱和酮或α,β-不饱和酯58之 间的氧杂Michael加成反应(图13)。底物57无论是伯醇还是仲醇在氮杂环卡宾23催化活化下,都可以 作为反应的亲核试剂。后来,周岭教授课题组 [24]…”