Map2k1andMap2k2genes contribute to the normal development of syncytiotrophoblasts during placentation

Abstract

The mammalian genome contains two ERK/MAP kinase kinase genes, Map2k1 and Map2k2, which encode dual-specificity kinases responsible for ERK/MAP kinase activation. In the mouse, loss of Map2k1 function causes embryonic lethality, whereas Map2k2 mutants survive with a normal lifespan, suggesting that Map2k1 masks the phenotype due to the Map2k2 mutation. To uncover the specific function of MAP2K2 and the threshold requirement of MAP2K proteins during embryo formation, we have successively ablated the Map2k gene functions. We report here that Map2k2 haploinsufficiency affects the normal development of placenta in the absence of one Map2k1 allele. Most Map2k1 Map2k2+/-embryos die during gestation because of placenta defects restricted to extra-embryonic tissues. The impaired viability of Map2k1 Map2k2+/-embryos can be rescued when the Map2k1 deletion is restricted to the embryonic tissues. The severity of the placenta phenotype is dependent on the number of Map2k mutant alleles, the deletion of the Map2k1 allele being more deleterious. Moreover, the deletion of one or both Map2k2 alleles in the context of one null Map2k1 allele leads to the formation of multinucleated trophoblast giant (MTG) cells. Genetic experiments indicate that these structures are derived from Gcm1-expressing syncytiotrophoblasts (SynT), which are affected in their ability to form the uniform SynT layer II lining the maternal sinuses. Thus, even though Map2k1 plays a predominant role, these results enlighten the function of Map2k2 in placenta development.

Le rôle des kinasesMek1etMek2dans la formation de la barrière hématoplacentaire chez la souris

“…Chez les mutants Mek1 +/-Mek2 +/-, la perte de vascularisation au niveau du placenta et la formation de cellules MTG seraient dues à l'absence de fonction de la kinase MEK1 dans les SynT-II [15]. Cependant, cette hypothèse provient d'expériences de délétion spécifique de Mek1 dans les SynT-II double heterozygous Mek1 +/-Mek2 +/-mutants die during gestation from placental malformations.…”

“…Alors que la protéine MEK2 est exprimée de façon ubiquitaire, MEK1 est plus fortement exprimée dans les tissus situés entre les sinus maternels et les vaisseaux embryonnaires, possiblement dans les couches trophoblastiques composant la barrière hématoplacentaire [13,15]. L'analyse des formes phosphorylées de ERK1, ERK2, MEK1 et MEK2 révèle que la voie ERK/MAPK est principalement activée près des sinus maternels (Figure 2).…”

“…De plus, les placentas Mek1 +/-Mek2 +/-présentent une accumulation de structures anormales composées de cellules multinucléées trophoblastiques géantes (MTG) localisées dans le labyrinthe. Des études génétiques de lignage cellulaire in vivo, utilisant la lignée de souris transgénique Gcm1Cre et le gène rapporteur Rosa26-LacZ, ont permis de montrer que les cellules MTG dérivent des SynT-II [15]. Par ailleurs, l'utilisation de marqueurs cellulaires a révélé que les cellules MTG n'expriment plus le gène Gcm1.…”

“…En accord avec cette hypothèse, l'activation de la voie ERK/MAPK est perdue dans les cellules MTG alors qu'elle est maintenue dans les SynT des régions exemptes de MTG. Dans les placentas d'embryons Mek2 +/-, la délétion conditionnelle d'un allèle de Mek1 spécifiquement dans les SynT-II est suffisante pour générer des cellules MTG, démontrant l'importance de MEK1 dans les SynT-II lorsque les niveaux d'expression de Mek2 sont diminués [15]. En revanche, le phénotype est moins prononcé que celui observé dans les placentas Mek1 +/-Mek2 +/-, ce qui suggère un rôle plus large de MEK1 dans d'autres types cellulaires du placenta.…”

“…Le rôle de la voie ERK/MAPK lors du développement placentaire a été largement démontré chez la souris par la caractérisation de mutants pour des gènes associés à l'activation de la voie. Les mutants Erk2, Fgfr2, Gab1 (GRB2-associated-binding protein 1), Mek1, Sos1, b-Raf, Raf-1 et le mutant hypomorphe pour Grb2 décèdent entre les jours 10,5 et 11,5 de la gestation et présentent tous des anomalies de développement placentaire (Tableau I) [7][8][9][10][11][12][13][14][15][16][17][18][19]. Pour l'ensemble de…”