In vivo enzymatic modulation of IgG glycosylation inhibits autoimmune disease in an IgG subclass-dependent manner

Abstract

IgG antibodies are potent inducers of proinflammatory responses.During autoimmune diseases such as arthritis and systemic lupus erythematosus, IgG autoantibodies are responsible for the chronic inflammation and destruction of healthy tissues by cross-linking Fc receptors on innate immune effector cells. The sugar moiety attached to the asparagine-297 residue in the constant domain of the antibody is critical for the overall structure and function of the molecule. Removal of this sugar domain leads to the loss of the proinflammatory activity, suggesting that in vivo modulation of antibody glycosylation might be a strategy to interfere with autoimmune processes. In this work, we investigated whether removal of the majority of the IgG-associated sugar domain by endoglycosidase S (EndoS) from Streptococcus pyogenes is able to interfere with autoimmune inflammation. We demonstrate that EndoS injection efficiently removes the IgG-associated sugar domain in vivo and interferes with autoantibody-mediated proinflammatory processes in a variety of autoimmune models. Importantly, however, we observed a differential impact of EndoSmediated sugar side chain hydrolysis on IgG activity depending on the individual IgG subclass.autoantibody ͉ endoglycosidase ͉ Fc-receptor ͉ immunotherapy

Genome-wide association study identifies common variants at TNFRSF13B associated with IgG level in a healthy Chinese male population

“…2 Meanwhile, IgG gets involved in chronic inflammatory processes contributed to the destruction of healthy tissues in autoimmune diseases, such as arthritis and systemic lupus erythematosus. 3 Serum IgG level varies considerably from one person to another, 4 but little when testing the same person repeatedly. 5 This variation in the serum IgG concentration reflects the balance among the rates of synthesis and catabolism.…”

IgG Glycan Hydrolysis Attenuates ANCA-Mediated Glomerulonephritis

“…16 In vivo, administration of EndoS to mice causes complete hydrolysis of circulating IgG within hours that lasts for several days. 17 Importantly, in vivo EndoS administration does not affect glycosylated plasma proteins other than IgG and has no detectable adverse effects. Moreover, repeated EndoS injections induce only a minimal immune response against the enzyme that does not affect its activity.…”

Sialylation of anti-histone antibodies in blood serum of systemic lupus erythematosus patients

“…Молекула IgG складається з двох функціональних доменів: двох Fab ('fragment antigen binding') фрагментів, що специфічно розпізнають антиген, і Fc ('fragment crystallizable') ділянки, що забезпе-чує ефекторні функції антитіл [1,3,4]. До важких ланцюгів фрагменту Fc (Сγ2 до-мен) молекули IgG ковалентно приєднані гетерогенні вуглеводні детермінанти у по-ложенні аспарагіну 297 [1,3,5]. Центральна частина вуглеводних ланцюгів молеку-ли IgG представлена залишками N-ацетилглюкозаміну, манози і фукози.…”

“…Терміналь-ною частиною вуглеводних ланцюгів цих АТ є залишки галактози і сіалової кислоти [6,7]. На сьогоднішній день достовірно встановлено, що наявність N-кінцевих оліго-сахаридів у Fc-фрагменті є важливим для ефекторних функцій IgG-антитіл [1,3,5,8]. Встановлено, що видалення вуглеводних ланцюгів призводить до конформацій-них змін у Fc-фрагментів молекул IgG і, як наслідок, до зростання афінності цих АТ до FcγRs рецепторів лейкоцитів, а також до компоненту комплемента C1q, залуче-них у розвиток запальних процесів в організмі людини [3,8,9].…”

“…Володі-ючи перехресною реактивністю до різних білкових автоантигенів авто-АТ можуть бути задіяні в різноманітні механізми розвитку патогенезу, в тому числі в індукції апоптозу імунокомпетентних клітин, що є ключовою ланкою в розвитку автоімунно-го синдрому і захворювання загалом [13,14]. Нещодавно було встановлено, що наявність термінальних сіалових залишків у складі N-кінцевих олігосахаридів Fc-фрагменту молекули IgG забезпечує протизапальні властивості АТ, тоді як відще-плення сіалових кислот від цих олігосахаридів призводить до появи прозапальних властивостей АТ, пов'язаних із активацією клітинного імунітету і системи компле-менту [5,6,9,15]. На основі вищенаведених даних можна припустити, що сукуп-ність прозапальних і автологічних властивостей антитіл сироватки крові хворих на СЧВ робить їх високопатогенними чинниками щодо організму людини.…”