<i>Helicobacter pylori</i>vacuolating cytotoxin enters cells, localizes to the mitochondria, and induces mitochondrial membrane permeability changes correlated to toxin channel activity

Willhite, David C.; Blanke, Steven R.

doi:10.1046/j.1462-5822.2003.00347.x

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“…Studies indicating the involvement of an extracellular, heatlabile factor in Hp-mediated mitochondrial network fragmentation prompted us to evaluate a potential role for VacA, which has been previously reported to modulate mitochondrial function (16,17,24,25). In contrast to the extensive fragmentation of mitochondria induced by Hp 60190 (Fig.…”

Section: Resultsmentioning

confidence: 99%

“…Subsequent to binding plasma membrane sphingomyelin (12,13), and potentially additional protein components (14,15), VacA is internalized and induces mitochondrial dysfunction and mitochondrial outer membrane permeabilization (MOMP) (16). Intracellular VacA localizes to mitochondria (16,17), and isolated mitochondria rapidly import purified VacA beyond the outer membrane (17,18), resulting in dissipation of the mitochondrial transmembrane potential (ΔΨ m ) (19). VacA-dependent MOMP occurs after ΔΨ m dissipation (16) and requires activation of the eukaryotic proapoptotic effector Bcl-2-associated X protein (Bax) (19).…”

mentioning

confidence: 99%

“…Intracellular VacA localizes to mitochondria (16,17), and isolated mitochondria rapidly import purified VacA beyond the outer membrane (17,18), resulting in dissipation of the mitochondrial transmembrane potential (ΔΨ m ) (19). VacA-dependent MOMP occurs after ΔΨ m dissipation (16) and requires activation of the eukaryotic proapoptotic effector Bcl-2-associated X protein (Bax) (19). However, the underlying mechanism by which VacA triggers Bax-dependent MOMP has not been identified.…”

mentioning

confidence: 99%

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Helicobacter pylori vacuolating cytotoxin A (VacA) engages the mitochondrial fission machinery to induce host cell death

Jain

Luo

Blanke³

2011

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.

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146

114

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A number of pathogenic bacteria target mitochondria to modulate the host's apoptotic machinery. Studies here revealed that infection with the human gastric pathogen Helicobacter pylori disrupts the morphological dynamics of mitochondria as a mechanism to induce host cell death. The vacuolating cytotoxin A (VacA) is both essential and sufficient for inducing mitochondrial network fragmentation through the mitochondrial recruitment and activation of dynamin-related protein 1 (Drp1), which is a critical regulator of mitochondrial fission within cells. Inhibition of Drp1-induced mitochondrial fission within VacA-intoxicated cells inhibited the activation of the proapoptotic Bcl-2-associated X (Bax) protein, permeabilization of the mitochondrial outer membrane, and cell death. Our data reveal a heretofore unrecognized strategy by which a pathogenic microbe engages the host's apoptotic machinery.cytochrome c | mitochondrial dynamics | gastric cancer | gastric ulcer | toxin

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Section: Resultsmentioning

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confidence: 99%

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Helicobacter pylori vacuolating cytotoxin A (VacA) engages the mitochondrial fission machinery to induce host cell death

Jain

Luo

Blanke³

2011

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.

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146

114

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“…VacA is known to affect the mitochondria of gastric epithelial cells. 36 Calvino-Fernández et al 37 have provided evidence on how superoxide induced by H. pylori in gastric epithelial cells acts on mitochondria to initiate apoptotic pathways.…”

Section: Discussionmentioning

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Analysis of whole genomic expression profiles ofHelicobacter pylorirelated chronic atrophic gastritis with IL‐1B‐31CC/‐511TT genotypes

Wang

Shen

et al. 2009

J of Digest Diseases

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OBJECTIVE: Many studies have linked cytokine interleukin‐1B gene polymorphisms to H. pylori‐related gastric cancer development. The current study evaluated the characterization of whole genomic expression profiles of the premalignant condition: H. pylori‐related chronic atrophic gastritis (CAG) with IL‐1B‐31CC/‐511TT genotypes. METHODS: IL‐1B‐31/‐511 gene polymorphisms were determined by DNA sequences. RNA was extracted and expression profiles were performed using Agilent human whole genomic oligonucleotide microarrays (G4112F). The expression of three samples with H. pylori infection was compared to that of three samples without H. pylori infection from samples of six CAG patients, all with IL‐1B‐31CC/‐511TT genotypes. Differentially expressed genes related to H. pylori‐induced CAG with IL‐1B‐31CC/‐511TT genotypes were screened and analyzed further by Gene Ontology (GO) and pathway. Validation of the microarray data was performed using qRT‐PCR. RESULTS: A total of 124 differentially expressed genes and 32 GO term annotations were identified between H. pylori positive and negative groups in the six CAG samples with IL‐1B‐31CC/‐511TT genotypes. The signaling pathways identified were oxidative phosphorylation and epithelial cell signaling in H. pylori infection. Five overlapping genes were contained in identified GO terms and pathways: ATP6V0B, NDUFS5, NDUFV2, ATP6V1F and ATP6V1G1. Comparisons of qRT‐PCR data and the previously reported data with the results of gene chips support the validity of our microarray data. CONCLUSION: The H. pylori‐related CAG with IL‐1B‐31CC/‐511TT genotypes has shown to be the more malignant phenotype than H. pylori negative CAG with IL‐1B‐31CC/‐511TT genotypes. Mitochondrial energy metabolism probably plays a crucial role as it is the molecular mechanism of host–bacterial interactions.

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“…Outros efeitos observados foram a inibição, a ativação e proliferação dos linfócitos T, e a modulação da citocina responsável pela modulação das células T sendo, assim, uma potente toxina imunodepressora, tendo como alvo o sistema imune adaptativo (22) . Estudo recente (61) demonstrou que isolados clínicos infectados por linhagens com genótipo vacA s1m1 tem a capacidade de mediar a formação de canais ativos e a intoxicação celular, que resulta em redução do potencial transmenbranar das mitocôndrias e liberação de citocromos C.…”

Section: Introductionunclassified

Análise das impressões digitais de DNA e de fatores de virulência de linhagens de Helicobacter pylori

Godoy

Miranda

Paulino

et al. 2007

Arq. Gastroenterol.

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RESUMO -Racional -Helicobacter pylori é hoje aceito como o principal agente etiológico de gastrite em seres humanos e fator de risco para úlcera péptica e câncer gástrico. A evolução da infecção está relacionada a diversos fatores, inclusive bacterianos, como presença do gene cagA e o genótipo vacA s1m1, associados ao desenvolvimento de úlcera e adenocarcinoma gástrico. A técnica de RAPD ("random amplified polimorphic") tem sido amplamente utilizada para obtenção de impressões digitais de DNA para examinar a similaridade entre linhagens. Objetivos -Avaliar a presença de cagA e alelos do vacA em amostras de H. pylori e associar os achados com a doença apresentada e também investigar possível clonicidade entre os fatores de virulência e as doenças com a impressão digital de DNA gerada pelo RAPD-PCR. Métodos -Foram incluídas 112 amostras provenientes de pacientes com diferentes laudos endoscópicos: gastrite (n = 41), esofagite de refluxo (n = 14), úlcera gástrica (n = 19) e úlcera duodenal (n = 38 inTRoduÇÃoHelicobacter pylori tem sido associado à etiopatogenia de diversas doenças do sistema digestório (35) . Atualmente, o microrganismo é considerado o mais importante agente causador de gastrite, fator essencial na gênese da úlcera péptica e fator de risco para o desenvolvimento de câncer gástrico (19) . Há, ainda, evidências de sua associação com o linfoma MALT (linfoma do tecido linfóide associado à mucosa) e com o linfoma não-Hodgkin gástrico (15) .Isolados clínicos obtidos de diferentes pacientes têm mostrado grande diversidade genética (25,34) . Nesse sentido, estudos baseados nas seqüências genômicas de duas cepas de H. pylori (26695 e J99) revelaram que 22% dos genes não são essenciais e aproximadamente 6% são únicos a cada linhagem (7,50) . Além disso, é notável a variação na seqüência de alguns genes ou regiões, como a ilha de patogenicidade cag (PAI) (14,43) e genes de resistência a drogas (43,47) .Nos últimos anos vem se intensificando a pesquisa de marcadores de patogenicidade na tentativa de detectar linhagens bacterianas associadas a cada uma das doenças. O antígeno CagA é um fator de virulência do H. pylori que é codificado pelo gene cagA. A maioria das funções desempenhadas pelas proteínas produzidas por cagPAI ainda não foi determinada, no entanto, sabe-se que sua presença está associada ao aumento da secreção de interleucina 8 (IL-8), o que é importante para a quimiotaxia e para a ativação de neutrófilos. O cagPAI também é responsável pela remodelação da superfície celular e formação de pedestal, fosforilação de tirosina das células do hospedeiro, ativação do fator transcripcional AP-1 e expressão de protooncogenes c-fos e c-jun por ativação da cascata quinase ERK/MAP (23,52,53) . Por essa razão, a produção dessa proteína tem sido associada à progressão das doenças gastrointestinais (8) . PARsONNET et al. (41) mostraram que pacientes infectados por linhagens mais virulentas (cagA + ) teriam um risco 3 vezes maior de desenvolver câncer gástrico.A produção da citotoxina vacuolizante (VacA), codif...

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Helicobacter pylorivacuolating cytotoxin enters cells, localizes to the mitochondria, and induces mitochondrial membrane permeability changes correlated to toxin channel activity

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Helicobacter pylori vacuolating cytotoxin A (VacA) engages the mitochondrial fission machinery to induce host cell death

Helicobacter pylori vacuolating cytotoxin A (VacA) engages the mitochondrial fission machinery to induce host cell death

Analysis of whole genomic expression profiles ofHelicobacter pylorirelated chronic atrophic gastritis with IL‐1B‐31CC/‐511TT genotypes

Análise das impressões digitais de DNA e de fatores de virulência de linhagens de Helicobacter pylori

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