Human African trypanosomiasis

Brun, Reto; Blum, Johannes; Chappuis, François; Burri, Christian

doi:10.1016/s0140-6736(09)60829-1

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“…In absence of treatment, the parasites present in the blood and lymph during early stage HAT invade the central nervous system (CNS) provoking the fatal meningoencephalitic (late) stage of the disease. 1,2 The NTD status of sleeping sickness is highlighted by the fact that 3 out of the 4 drugs approved for its treatment (i.e., pentamidine, melarsoprol, suramin) were discovered more that 60 years ago. The other drug, eflornithine, was approved in 1990 for the treatment of late-stage T. b. gambiense infection.…”

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confidence: 99%

Discovery of nitroheterocycles active against African trypanosomes. In vitro screening and preliminary SAR studies

Arán

Kaiser

Dardonville

2012

Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters

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A selection of 76 nitroheterocycles and related compounds from our in-house compound library was screened in vitro against the parasite Trypanosoma brucei rhodesiense, causative agent of human African trypanosomiasis (HAT). The unspecific cytotoxicity of the compounds was also evaluated against rat myoblast L6-cells to measure the selectivity of the compounds towards the parasite. This screening revealed some preliminary structure-activity relationships (SAR) among the series, and six hit compounds showing interesting activity (IC 50 ≤ 10 µM) and fair selectivity (SI > 17).The 7-nitroquinoxalin-2-one and 5-nitroindazole scaffold derivatives 58 and 35, respectively, are particularly interesting because of their established oral bioavailability in mice. These hits represent interesting starting points for a medicinal project aimed at identifying the SAR behind this class of compounds. The NTD status of sleeping sickness is highlighted by the fact that 3 out of the 4 drugs approved for its treatment (i.e., pentamidine, melarsoprol, suramin) were discovered more that 60 years ago. The other drug, eflornithine, was approved in 1990 for the We report here the in vitro screening against T. b. rhodesiense (strain STIB900) of a selection of 76 nitro-derivatives of nitrogenated heterocycles (e.g., nitrocinnolines, nitroindoles, nitroindazoles and nitroquinoxalinones) and related compounds 13,19,[21][22][23][24][25][26][27][28][29][30] 31 using the Alamar blue growth inhibition assay. 32 Their cytotoxicity against mammalian L6-cells was also determined in vitro. This allowed the calculation of a selectivity index Compounds from the hydrazide series (Table 1) had IC 50 values against T. brucei in the range 5.5 to > 400 µM. Seven compounds showed IC 50 < 50 µM (3,11,16,(17)(18)(19)(20) but only three of those (3, 11, and 20) were selective for the parasite with SI of 8.3, 13.7, and 13, respectively. Of note is the effect of replacing the 6-halogen atom (Cl, F) by an ethoxy group in 20; this reduced significantly the cytotoxicity (13-to 57-fold) with only a two-fold decrease in antitrypanosomal activity with respect to 18 and 19.[insert Table 1 here] 5-Nitroindazolols derivatives with free OH group (Table 2) [insert Table 2 here]Among indazolinone derivatives (Table 3) [insert Table 3 here]The quinoxalin-2-one scaffold gave the best antitrypanosomal compounds with 6 molecules (57, 58, 59, 60, 62, 65) having IC 50 values < 15 µM and SI values in the range 3.6-39.7 (Table 4). The N1,N4-dimethyl compound 58 and the fused pyrrolidine derivative 65 were the most active compounds of this screening (IC 50 = 3.6 and 2.7 µM, respectively The bisnitroindazole derivatives were poorly active against T. brucei (Table 5). The sole compound with interesting activity was the urea 76 which was one of the best hits of this study with IC 50 = 7.1 µM and SI > 23.6.[insert Tables 4 and 5 here]The discovery of fexinidazole as a potential clinical candidate for the oral treatment of both stages of sleeping sickness has led, in the last ...

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Discovery of nitroheterocycles active against African trypanosomes. In vitro screening and preliminary SAR studies

Arán

Kaiser

Dardonville

2012

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“…[10][11] O Trypanosoma brucei têm um complicado ciclo de vida, onde quatro formas distintas do parasita podem ser encontradas: sanguínea no hospedeiro mamífero; tripomastigota procíclica no intestino da mosca tsé-tsé; epimastigota e tripomastigota metacíclica na glândula salivaria do vetor tsé-tsé (figura 2). A forma tripomastigota sanguínea encontra um ambiente rico em glicose no hospedeiro, produzindo toda energia através da glicólise.…”

unclassified

“…10 No estágio inicial de infecção em humanos, quando os tripanossomos são encontrados no sistema linfático e sanguíneo, observa-se febre, dor de cabeça e inchaço dos gânglios linfáticos. No estágio avançado da doença o parasito é também encontrado no cérebro e fluído cérebro-espinhal.…”

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“…O declínio neurológico progressivo culmina em coma e então morte. 8,10 O diagnóstico da tripanossomíase africana depende de exames laboratoriais, pois o exame clínico não é suficiente para confirmação da doença. Geralmente utiliza-se um teste sorológico para detectar anticorpos contra T. b. gambiense nas triagens em áreas endêmicas.…”

unclassified

“…linfonodos), amostras de sangue, fluido cérebro-espinhal ou medula óssea. 8,10 Em um quadro comum as doenças negligenciadas, o tratamento quimioterápico da tripanossomíase africana não é eficaz. Isso porque na maioria dos casos esta doença é identificada nos estágios avançados onde os fármacos são menos eficientes.…”

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Fosfoglicerato mutase de Trypanosoma brucei: estrutura e mecanismo de reação

Mercaldi¹

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Renata (2), Simone, Tatiane, Tiago, Vitor (2), Viviane e outros que por ventura a memória tenha me traído, pelo companheirismo, convívio e paciência.A todos os professores e funcionários do Instituto de Física de São Carlos. quimioterápicas eficazes e seguras. Assim, a enzima fosfoglicerato mutase (PGAM) surge como um importante alvo molecular. Esta enzima esta envolvida no metabolismo de glicose, sendo necessária para a viabilidade do parasito. Somado a isso, ela difere da enzima dos hospedeiros permitindo a identificação de inibidores específicos. Não obstante, esforços têm sido realizados para identificar inibidores da PGAM, bem como para elucidar sua estrutura e mecanismo de reação. Nosso propósito é obter o modelo de alta resolução desta macromolécula sem ligantes e conseqüentemente analisar a mudança de conformação que esta sofre ao se ligar ao seu substrato natural. A PGAM de Trypanosoma brucei obtida na expressão e purificação mostrou-se cataliticamente ativa nos ensaios cinéticos. Por experimentos de cromatografia de exclusão molecular observamos que a amostra purificada se comportava na forma de monômero. Dados de difração de raios-X foram coletados para cristais da macromolécula obtidos na ausência de ligantes. A estrutura cristalográfica foi resolvida a 2.3 Å, apresentando um dímero na unidade assimétrica. Ambas as moléculas do dímero estavam na forma livre e apresentava grande diferença conformacional se comparadas com as PGAMs de estruturas conhecidas que estão ligadas ao substrato ou produto natural.Por espalhamento de raios-X a baixos ângulos confirmamos que a enzima é monomérica em condições que mimetizam a fisiológica. A mudança conformacional induzida pelo ligante não afeta a topologia dos dois domínios da PGAM. Entretanto, há mudanças nos ângulos torcionais da cadeia principal dos laços que conectam os domínios da proteína. Além disso, o metal cobalto parece estar envolvido na estabilização da estrutura terciária da PGAM na conformação livre. Finalmente, este novo modelo estrutural pode contribuir para o esforço internacional de desenvolver fármacos tripanocidas. ineffective, difficult to administer, and cause severe adverse reactions. Therefore, there is a need to develop effective and safe chemotherapies. Thus, the enzyme phosphoglycerate mutase (PGAM) emerges as an important molecular target. This enzyme is involved in glucose metabolism, and is necessary for viability of the parasite. Moreover, it differs from the host enzyme allowing the identification of specific inhibitors. Nevertheless, efforts have been made in identifying PGAM inhibitors and to elucidate their structure and mechanism of reaction. Our purpose is to obtain the high resolution model of the macromolecule free from ligands and consequently to analyze the change in conformation that undergoes upon binding to its natural substrate. Trypanosoma brucei PGAM obtained in the expression and purification was shown to be catalytically active in the kinetics assays. In the size exclusion chromatography we observed that the purifie...

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