HSP27/HSPB1 as an adaptive podocyte antiapoptotic protein activated by high glucose and angiotensin II

Abstract

Apoptosis is a driving force of diabetic end-organ damage, including diabetic nephropathy (DN). However, the mechanisms that modulate diabetes-induced cell death are not fully understood. Heat shock protein 27 (HSP27/HSPB1) is a cell stress protein that regulates apoptosis in extrarenal cells and is expressed by podocytes exposed to toxins causing nephrotic syndrome. We investigated the regulation of HSPB1 expression and its function in podocytes exposed to factors contributing to DN, such as high glucose and angiotensin (Ang) II. HSPB1 expression was assessed in renal biopsies from patients with DN, minimal change disease or focal segmental glomerulosclerosis (FSGS), in a rat model of diabetes induced by streptozotocin (STZ) and in Ang II-infused rats. The regulation of HSPB1 was studied in cultured human podocytes and the function of HSPB1 expressed in response to pathophysiologically relevant stimuli was explored by short interfering RNA knockdown. Total kidney HSPB1 mRNA and protein expression was increased in rats with STZ-induced diabetes and in rats infused with Ang II. Upregulation of HSPB1 protein was confirmed in isolated diabetic glomeruli. Immunohistochemistry showed increased glomerular expression of HSPB1 in both models and localized glomerular HSPB1 to podocytes. HSPB1 protein was increased in glomerular podocytes from patients with DN or FSGS. In cultured human podocytes HSPB1 mRNA and protein expression was upregulated by high glucose concentrations and Ang II. High glucose, but not Ang II, promoted podocyte apoptosis. HSPB1 short interfering RNA (siRNA) targeting increased apoptosis in a high-glucose milieu and sensitized to Ang II or TGFb1-induced apoptosis by promoting caspase activation. In conclusion, both high glucose and Ang II contribute to HSPB1 upregulation. HSPB1 upregulation allows podocytes to better withstand an adverse high-glucose or Ang II-rich environment, such as can be found in DN.

Heat Shock Protein 27(HSP27) in Kidney Disease: Potentials for Diagnosis and Therapy

“…44 With these associations, Ma et al hypothesized that early activation of that pathway might be a functional adaptation that maintained podocyte structure and function and prevented glucose stressor induced albuminuria. 50 Furthermore, HSP27 up-regulation in response to injurious high-glucose or Angiotensin II-rich environment, as in diabetic nephropathy (DN), forbids podocytes apoptosis and improves their tolerance to those adverse stressors 51 . Recently serum HSP27 concentration was found to be related to the incidence of DN in type 2 diabetic patients and that serum HSP27 may be used as an early marker for diagnosis of DN.…”

Higher urine heat shock protein 70/creatinine ratio in type 1 diabetes mellitus

“…11,12 Besides there are some reports about that HSPs are changed in experimental model of diabetes mellitus. 5,13,14 The aim of the study is to determine whether urine levels of HSPs increase in diabetic children with time and indicate a progressive renal injury in T1DM.…”

Small heat shock proteins and diabetes

“…Инкубация срезов почек или подоцитов в среде с высокой концентрацией глю козы, а также опыты, проведенные на крысах с экс периментальным диабетом, вызванным стрептозоци ном, показали, что в условиях диабета усиливается синтез HspB1 [17,18]. В другом исследовании, про веденном на подоцитах, культивируемых в присутст вии высоких концентраций глюкозы, или на крысах с экспериментальным диабетом, вызванным стреп тозоцином, не было выявлено значительного повы шения уровня HspB1, однако было отмечено значи тельное увеличение уровня фосфорилирования этого белка [19].…”

“…Любопытно отметить, что указанные из менения наблюдались только на начальных стадиях развития диабета, позднее уровень фосфорилирова ния HspB1 возвращался к исходному контрольному уровню и это сопровождалось развитием альбумину рии, свидетельствующей о том, что компенсаторные резервы организма оказываются исчерпанными и на чинают проявляться симптомы диабетической неф ропатии [19]. Полученные результаты позволяют за ключить, что HspB1 и, вероятно, его фосфорилиро ванные формы участвуют в защите клеток почек от апоптоза, вызванного высокими концентрациями глю козы, и/или участвуют в стабилизации цитоскелета и поэтому могут играть важную роль в защите от диа бетической нефропатии [17].…”

“…Диабет и сопровождающая его гипергликемия при водят к изменению уровня фосфорилирования опре деленных участков кристаллина и HspB1, а также к перемещению sHsp из цитозоля на цитоскелет или во фракцию нерастворимых белков [11,12,14,17]. Это может быть связано с тем, что в условиях стрес са малые белки теплового шока взаимодействуют с поврежденными или частично денатурированными белками и образуют либо очень крупные олигомер ные комплексы, либо перемещаются на поврежден ный сократительный аппарат, либо, наконец, под вергаются химическому "сшиванию" под действием соединений, образующихся в ходе метаболизма са харов.…”