HIV-1 exploits innate signaling by TLR8 and DC-SIGN for productive infection of dendritic cells

Gringhuis, Sonja I.; Vlist, Michiel van der; Berg, Linda; Dunnen, Jeroen den; Litjens, Manja; Geijtenbeek, Teunis B. H.

doi:10.1038/ni.1858

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“…Human TLR8 can be activated by nucleic acids derived from a variety of RNA viruses (45)(46)(47)(48) as well as Escherichia coli RNA in genetically complemented HEK293 cells (49). To date, TLR8 has been linked to the recognition of two different intracellular bacteria, Mycobacterium bovis bacille Calmette-Guérin (bacillus Calmette-Guérin) (35) and Helicobacter pylori (50).…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Phagosomal signaling byBorrelia burgdorferiin human monocytes involves Toll-like receptor (TLR) 2 and TLR8 cooperativity and TLR8-mediated induction of IFN-β

Cervantes¹,

Dunham-Ems²,

Vake³

et al. 2011

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.

139

148

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Phagocytosed Borrelia burgdorferi (Bb) induces inflammatory signals that differ both quantitatively and qualitatively from those generated by spirochetal lipoproteins interacting with Toll-like receptor (TLR) 1/2 on the surface of human monocytes. Of particular significance, and in contrast to lipoproteins, internalized spirochetes induce transcription of IFN-β. Using inhibitory immunoregulatory DNA sequences (IRSs) specific to TLR7, TLR8, and TLR9, we show that the TLR8 inhibitor IRS957 significantly diminishes production of TNF-α, IL-6, and IL-10 and completely abrogates transcription of IFN-β in Bb-stimulated monocytes. We demonstrate that live Bb induces transcription of TLR2 and TLR8, whereas IRS957 interferes with their transcriptional regulation. Using confocal and epifluorescence microscopy, we show that baseline TLR expression in unstimulated monocytes is greater for TLR2 than for TLR8, whereas expression of both TLRs increases significantly upon stimulation with live spirochetes. By confocal microscopy, we show that TLR2 colocalization with Bb coincides with binding, uptake, and formation of the phagosomal vacuole, whereas recruitment of both TLR2 and TLR8 overlaps with degradation of the spirochete. We provide evidence that IFN regulatory factor (IRF) 7 is translocated into the nucleus of Bb-infected monocytes, suggesting its activation through phosphorylation. Taken together, these findings indicate that the phagosome is an efficient platform for the recognition of diverse ligands; in the case of Bb, phagosomal signaling involves a cooperative interaction between TLR2 and TLR8 in pro-and antiinflammatory cytokine responses, whereas TLR8 is solely responsible for IRF7-mediated induction of IFN-β.Lyme disease | endosomal receptors | type I interferons | phagocytosis

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Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Phagosomal signaling byBorrelia burgdorferiin human monocytes involves Toll-like receptor (TLR) 2 and TLR8 cooperativity and TLR8-mediated induction of IFN-β

Cervantes¹,

Dunham-Ems²,

Vake³

et al. 2011

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.

139

148

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“…TLR8 can detect HIV‐1 in DCs, as it is required for inducing viral transcription (Gringhuis et al , 2010), but it somehow fails to generate robust anti‐viral cytokine responses (Granelli‐Piperno et al , 2004). TLR8 recognizes ligands such as single‐stranded RNA and imidazoquinolines triggering distinct signaling cascades (Colak et al , 2014) that lead to the activation of interferon‐regulatory factor (IRF)‐dependent interferon responses and NF‐κB‐dependent pro‐inflammatory cytokine responses in DCs.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Snapin promotes HIV ‐1 transmission from dendritic cells by dampening TLR 8 signaling

et al. 2017

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HIV‐1 traffics through dendritic cells (DCs) en route to establishing a productive infection in T lymphocytes but fails to induce an innate immune response. Within DC endosomes, HIV‐1 somehow evades detection by the pattern‐recognition receptor (PRR) Toll‐like receptor 8 (TLR8). Using a phosphoproteomic approach, we identified a robust and diverse signaling cascade triggered by HIV‐1 upon entry into human DCs. A secondary siRNA screen of the identified signaling factors revealed several new mediators of HIV‐1 trans‐infection of CD4+ T cells in DCs, including the dynein motor protein Snapin. Inhibition of Snapin enhanced localization of HIV‐1 with TLR8+ early endosomes, triggered a pro‐inflammatory response, and inhibited trans‐infection of CD4+ T cells. Snapin inhibited TLR8 signaling in the absence of HIV‐1 and is a general regulator of endosomal maturation. Thus, we identify a new mechanism of innate immune sensing by TLR8 in DCs, which is exploited by HIV‐1 to promote transmission.

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“…Son implication dans l'auto-immunité pourrait être directe puisqu'il intervient dans la reconnaissance des séquences ARN du soi [32] et de la myosine cardiaque [35], ou indirecte puisque comme nous l'avons montré chez la souris, le TLR8 humain peut inhiber les voies de signalisation de TLR7 [22,24]. Bien que TLR8 et TLR7 reconnaissent l'ARNsb viral et aient été associés à la réponse immune contre le VIH-1, une étude récente suggère que le VIH-1 active sélectivement TLR8, et pas TLR7, pour favoriser sa réplication [36]. En effet, dans les cellules dendritiques, il active NF-B via TLR8 pour initier la transcription du provirus intégré par l'ARN polymérase II.…”

Section: Tl T Tl T R8 R R R R R R R R R R R R R R R R R R R R R R R Runclassified

“…En effet, dans les cellules dendritiques, il active NF-B via TLR8 pour initier la transcription du provirus intégré par l'ARN polymérase II. TLR8 pourrait alors constituer une cible pour prévenir l'infection et la dissémination du VIH-1 [36]. Ainsi, il y a aujourd'hui une forte demande pour le développement d'adjuvants servant à la fabrication de nouveaux vaccins utilisés en thérapie anticancéreuse ou dans la prévention de maladies infectieuses.…”

Section: Tl T Tl T R8 R R R R R R R R R R R R R R R R R R R R R R R Runclassified

Le récepteur Toll-like8

2012

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> Les récepteurs Toll-like (TLR) détectent différents produits microbiens et jouent un rôle prépondérant dans les réponses immunitaires innée et adaptative. Parmi eux, les TLR1 à TLR9 sont conservés chez l'homme et la souris et reconnaissent des ligands similaires, à l'exception de TLR8. Contrairement au TLR8 murin, les TLR7 et TLR8 humains ainsi que le TLR7 de souris détectent les virus à ARN simple brin et les composés d'imidazoquinoline. À cause de cette différence, le TLR8 murin a longtemps été considéré comme non fonctionnel et sa contribution à l'immunité innée est ainsi restée mal comprise. Nos études récentes ont révélé un rôle important de TLR8 dans la régulation d'une auto-immunité dépendante de TLR7 chez la souris. Cette revue propose un état des lieux de notre compréhen-sion actuelle de la fonction de TLR8 et discute sa potentielle utilisation clinique dans le traitement et/ou la prévention de diverses pathologies. Le rôle des récepteurs Toll dans l'immunité innée a été décrit pour la première fois chez la drosophile. Initialement, Toll a été identifié comme un récepteur transmembranaire nécessaire à l'établissement de la polarité dorso-ventrale au cours du développement de l'embryon [6]. Son implication dans l'immunité antifongique a été établie quelques années plus tard quand B. Lemaitre a montré que la délétion de Toll ou de molé-cules en aval de sa voie de signalisation entraînait une surmortalité des mouches par un défaut de synthèse de peptides antimicrobiens [6]. Ces conclusions ont ensuite été renforcées par la découverte chez l'homme d'un récepteur homologue au Toll de la drosophile, connu aujourd'hui comme étant TLR4 [7]. Les TLR sont des protéines transmembranaires de type I, avec un domaine extracellulaire composé de répétitions de motifs riches en leucine (LRR, leucine-rich repeats) assurant la reconnaissance, un domaine transmembranaire et un domaine intracellulaire globulaire présentant de fortes homologies avec la portion cytoplasmique du récepteur de l'interleukine (IL)-1 (TIR, Toll-IL-1 receptor) et nécessaire à la transduction du signal [6]. À ce jour, 10 TLR fonctionnels ont été identifiés chez l'homme et 12 chez la souris, les TLR 1 à 9 étant conservés dans les deux espèces. TLR10 murin est non fonctionnel en raison d'une insertion rétrovirale dans le gène correspondant alors que les gènes codant pour TLR11, TLR12 et TLR13 ont été perdus du génome humain. En réponse aux agents microbiens, à certaines cytokines et facteurs environnementaux, les TLR sont exprimés de manière dynamique par de nombreux types cellulaires aussi bien immunitaires (macrophages, cellules dendritiques, cellules B et certains sous-types de cellules T) que non immunitaires (fibroblastes et cellules épithéliales). Chaque TLR détecte des composants microbiens distincts provenant de bactéries,

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HIV-1 exploits innate signaling by TLR8 and DC-SIGN for productive infection of dendritic cells

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Phagosomal signaling byBorrelia burgdorferiin human monocytes involves Toll-like receptor (TLR) 2 and TLR8 cooperativity and TLR8-mediated induction of IFN-β

Phagosomal signaling byBorrelia burgdorferiin human monocytes involves Toll-like receptor (TLR) 2 and TLR8 cooperativity and TLR8-mediated induction of IFN-β

Snapin promotes HIV ‐1 transmission from dendritic cells by dampening TLR 8 signaling

Le récepteur Toll-like8

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