Histone H2B Mutations in Cancer

Wan, Yi Ching Esther; Chan, Kui Ming

doi:10.3390/biomedicines9060694

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“…While genomic alterations that support oncogenic growth have been identified in histone H1 ( Yusufova et al 2021 ) and histone H2B genes ( Kang et al 2021 ; Wan and Chan 2021 ), most studies have focused on the histone H3 genes ( Nacev et al 2019 ), in which typically 1 mutation is identified amongst the 15 genes, or 30 alleles, encoding H3 in the human genome. Oncogenic H3 mutations usually cluster in either of 2 genes encoding the H3 variant H3.3, which is the most evolutionarily conserved histone H3 variant ( Nacev et al 2019 ).…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

A Saccharomyces cerevisiae model and screen to define the functional consequences of oncogenic histone missense mutations

Lemon

Kannan

et al. 2022

G3 Genes|Genomes|Genetics

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Somatic missense mutations in histone genes turn these essential proteins into oncohistones, which can drive oncogenesis. Understanding how missense mutations alter histone function is challenging in mammals as mutations occur in a single histone gene. For example, described oncohistone mutations predominantly occur in the histone H3.3 gene, despite the human genome encoding fifteen H3 genes. To understand how oncogenic histone missense mutations alter histone function, we leveraged the budding yeast model, which contains only two H3 genes, to explore the functional consequences of oncohistones H3K36M, H3G34W, H3G34L, H3G34R, and H3G34V. Analysis of cells that express each of these variants as the sole copy of H3 reveals that H3K36 mutants show different drug sensitivities compared to H3G34 mutants. This finding suggests that changes to proximal amino acids in the H3 N-terminal tail alter distinct biological pathways. We exploited the caffeine sensitive growth of H3K36 mutant cells to perform a high copy suppressor screen. This screen identified genes linked to histone function and transcriptional regulation, including Esa1, a histone H4/H2A acetyltransferase; Tos4, a forkhead-associated domain-containing gene expression regulator; Pho92, an N6-methyladenosine RNA binding protein and Sgv1/Bur1, a cyclin-dependent kinase. We show that the Esa1 lysine acetyltransferase activity is critical for suppression of the caffeine sensitive growth of H3K36R mutant cells while the previously characterized binding interactions of Tos4 and Pho92 are not required for suppression. This screen identifies pathways that could be altered by oncohistone mutations and highlights the value of yeast genetics to identify pathways altered by such mutations.

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Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

A Saccharomyces cerevisiae model and screen to define the functional consequences of oncogenic histone missense mutations

Lemon

Kannan

et al. 2022

G3 Genes|Genomes|Genetics

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Section: Introductionmentioning

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“…While genomic alterations that support oncogenic growth have been identified in histone H1 (12) and histone H2B genes (13,14), most studies have focused on the histone H3 gene (9), in which typically one mutation is identified amongst the 15 genes, or 30 alleles, encoding H3 in the human genome. Oncogenic H3 mutations usually cluster in either of two genes encoding the H3 variant H3.3, which is the most evolutionarily conserved histone H3 variant (9).…”

Section: Introductionmentioning

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A Budding Yeast Model and Screen to Define the Functional Consequences of Oncogenic Histone Missense Mutations

Lemon

Kannan

et al. 2021

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Somatic missense mutations in histone genes turn these essential proteins into oncohistones, which can drive oncogenesis. Understanding how missense mutations alter histone function is challenging in mammals as the changes occur in a single histone gene. For example, described oncohistone mutations predominantly occur in the histone H3.3 gene, despite the human genome encoding 15 H3 genes. To understand how oncogenic histone missense mutations alter histone function, we leverage the budding yeast model, which encodes only two H3 genes, to explore the functional consequences of oncohistones H3K36M, H3G34W, H3G34L, H3G34R, and H3G34V. An analysis of cells that express each of these variants as the sole copy of H3 reveals that H3K36-mutants show different drug sensitivities compared to H3G34 mutants. This finding suggests that changes to proximal amino acids in the H3 N-terminal tail alter distinct biological pathways. We exploited the caffeine sensitive growth of H3K36 mutant cells to perform a high copy suppressor screen. This screen identified genes linked to histone function and transcriptional regulation, the histone H4/H2A acetyltransferase, Esa1, a forkhead-associated domain-containing gene expression regulator, Tos4, an m6A RNA binding protein, Pho92, and a cyclin-dependent kinase, Sgv1/Bur1. We show that the Esa1 lysine acetyltransferase activity is critical for suppression of the caffeine sensitive growth of H3K36R mutant cells while neither of the characterized binding interactions of Tos4 nor Pho92 are required for suppression. Finally, Sgv1/Bur1-mediated suppression may occur through a dominant negative mechanism. This screen identifies pathways that could be altered by oncohistone mutations and highlights the value of yeast genetics to identify pathways altered by such mutations.

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“…Modificações de histona e suas regulações na expressão gênicaNas células eucarióticas, o DNA é compactado em cromatina no núcleo. O núcleo básico da cromatina chama-se nucleossomo (Figura 3) e contém cerca de 146 pares de bases de DNA em torno de um octâmero de histonas, formado por um tetrâmero H2 (H2A e H2B) e dois dímeros H3 e H4 (Figura 3) 20. Histonas são proteínas que interagem com o DNA e possibilitam a sua compactação, servindo como elementos de controle de sua disponibilidade.…”

unclassified

Análise da influência de elementos de transposição do clado CR1 na arquitetura do genoma do >i<Schistosonoma mansoni>/i<

Martins¹

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Ao Ricardo DeMarco, por, sem me levar pela mão, ter me mostrado a beleza da ciência. Pelos esforços para tornar possível a minha permanência e, nos momentos pandêmicos difíceis, pela paciência e compreensão nos momentos em que eu mais precisava. À Ana Paula por me adotar e, mesmo antes disso, por acreditar e me ajudar quando eu vagava sem rumo. Pelos frequentes e pacientes empurrõezinhos e conselhos, mesmo quando parecia que este trabalho jamais seria concluído. Por me dar esperança para continuar e ter me estimulado a cada pequena conquista. Pela amizade. À Gisele Strieder, Gi, por mergulhar de cabeça no projeto, por também ter me adotado e, insistentemente e pacientemente, ter acreditado que seria possível. Por ter andado ao meu lado, inclusive nos momentos de crise e preocupação. Pelos caminhos e artigos, explicações e conversas. Pela amizade. À Luíza Zuvanov, pela vivência e ensinamentos. Pela amizade e parceria. Por ser um exemplo a ser seguido e por, sem hesitação, sempre me receber de braços abertos. Por me estimular quando as análises não davam certo e pelas conversas inspiradoras e transformadoras. À Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), por fomentar o projeto e tornar esse trabalho possível.À Gabriela Ramalho, Gabi, por me ajudar a ver que eu era capaz, ajudar-me a recuperar a autoestima e a ter coragem para tomar atitudes práticas para resolver problemas iminentes. Por me ajudar a segurar a barra. À Larissa Miranda Morth, por ter me mostrado um novo mundo dentro de mim, e ter me ajudado a explorá-lo. Ajudando-me a buscar formas e forças para escrever, a aceitar-me como sou e meus momentos e sentimentos. À Etefania Pavarina, Fanni, por estar ao meu lado (e me aguentar) nos momentos bons e ruins. Por todo o carinho que me ajudou a seguir em frente, por ser um exemplo de pesquisadora no quarto do lado, por todo o amor, cuidado e afeto.À Adriana Thaís (Catatau), pelas conversas, confidências, pelas companhias, pelos rolês, e por ter cuidado tanto de mim. Por ter me ajudado a segurar as barras e sido uma presença acolhedora e amiga.À Paula Comminato, por ter me acolhido no meu momento mais difícil da pandemia, pela presença, amizade e parceria. Por ser alguém que eu possa confiar e me sentir seguro. Por me mostrar, com suas ações, uma nova forma de ver o mundo.Ao Matheus Pereira (Teta), por ser meu grande amigo, por ser a alegria dos dias pré-pandemia, companhia de almoços e jantas no bandejão, de risadas, de rolês, de encher a cara e chorar, e de cantar loucamente ao som de um violão. E por me estender a mão independentemente da razão.Ao Thiago Freire (Corre), por ser meu parceiro do dia a dia, nas conversas, no videogame e por prontamente me ajudar a não ficar sobrecarregado com os diversos problemas que enfrentamos.À Luisa (Canadá) e Igor Mesquita (Pinguim) pelo acolhimento, conversas e carinho, pelos conselhos e inspiração.Ao grupo acaso de teatro, por ser um espaço seguro para eu viver a minha arte.Ao alojamento, por sempre me receber de braços abertos.À Alexandra Elbakya...

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Histone H2B Mutations in Cancer

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A Saccharomyces cerevisiae model and screen to define the functional consequences of oncogenic histone missense mutations

A Saccharomyces cerevisiae model and screen to define the functional consequences of oncogenic histone missense mutations

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Análise da influência de elementos de transposição do clado CR1 na arquitetura do genoma do >i<Schistosonoma mansoni>/i<

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