Highly Enantiomerically Enrichedα-Haloalkyl Grignard Reagents

Hoffmann, Reinhard W.; Nell, Peter G.; Leo, R. Di; Harms, Klaus

doi:10.1002/1521-3765(20000915)6:18<3359::aid-chem3359>3.0.co;2-u

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“…In the absence of halide ions, the configurational stability extends to À20 C. 112 A review 113 documents how the asymmetric synthesis of the related Grignard reagent ((S)-1benzylpropylmagnesium chloride) (eqn [9]) was used as a probe to examine the extent to which SET is involved in reactions of organomagnesium reagents, including amination, 114 allylation, 115,116 oxidation, 117 and transmetallation. There are also possibilities for studying single-electron transfer (SET) in the reaction of Grignard reagents, in which the metal-bearing carbon is the only stereogenic center.…”

Section: Chiral Grignard Reagentsmentioning

confidence: 99%

Alkaline Earth Organometallics

Hanusa

2014

Reference Module in Chemistry, Molecular Sciences and Chemical Engineering

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Section: Chiral Grignard Reagentsmentioning

confidence: 99%

Alkaline Earth Organometallics

Hanusa

2014

Reference Module in Chemistry, Molecular Sciences and Chemical Engineering

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“…2-Haloacetic esters [293,294], 2-haloacetic thiolesters [295], 4-halocrotonic acid esters [123], 2-(1-haloalkyl)oxazolidines [292,[296][297][298], a-halo ketones [299], a-halo sulfoxides [300,301], and a-halo imines [302,303] can all be metalated and alkylated at low temperatures without loss of halide from the nucleophile. Non-stabilized a-halocarbanions have also been prepared by exchange of a sulfinyl group by lithium or magnesium [300,311,312] and by partial halogen-metal exchange of 1,1-dihaloalkanes [310,[313][314][315] (Scheme 5.34). The metalation of allylic [187,[304][305][306][307][308] or propargylic [309] chlorides or bromides can be performed at low temperatures, and addition of Lewis acids can enable highly stereoselective alkylations with these carbanions (Scheme 5.34).…”

Section: A-halogen Carbanionsmentioning

confidence: 99%

“…The configurational stability of Grignard reagents has been the subject of numerous investigations [312,540,[561][562][563][564]. Unfunctionalized, secondary Grignard reagents isomerize at -10 C in ethers with a half-life of about 5 h (Scheme 5.77), and are thus significantly more stable toward racemization than the corresponding organolithium compounds.…”

Section: Organomagnesium Compoundsmentioning

confidence: 99%

The Alkylation of Carbanions

Dörwald

2004

Side Reactions in Organic Synthesis

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The deprotonation of organic compounds by strong, non-nucleophilic bases followed by C-alkylation with a suitable electrophile has become one of the most predictable and straightforward methods for formation of C-C bonds. The popularity of this chemistry is also a consequence of the often-seen close resemblance of feasible structural modifications by a deprotonation/alkylation strategy to an unsophisticated retrosynthetic analysis of a given target compound. Other reactions, which involve, for instance, substantial rearrangement of the carbon framework (e.g. Cope rearrangement, fragmentations, ring contractions or enlargements) are usually more difficult to take into account during retrosynthetic analysis.LDA and related, sterically hindered, lithium dialkylamides, first investigated by Levine [1], have completely replaced the more nucleophilic sodium amide, which had been the base of choice for many years [2]. Because the reactivity of an organometallic compound depends to a large extent on its state of aggregation (i.e. on the solvent and on additives) and on the metal, transmetalation of the lithiated intermediates and the choice of different solvents and additives emerged as powerful strategies for fine-tuning the reactivity of these valuable nucleophiles.In this chapter the alkylation of carbanions with simple carbon electrophiles will be discussed, with special emphasis on the structure-reactivity relationship of the carbanion and on side reactions. In this context the term "carbanion" refers to an intermediate prepared by in-situ deprotonation of an organic compound, followed by optional cation exchange (transmetalation), which tends to be alkylated at carbon by soft electrophiles such as MeI or PhCHO. This type of reactivity is characteristic of enolates with an ionic M-O bond or for organometallic compounds with a strongly polarized or ionic M-C bond, M typically being an alkali metal, Mg, Cu, or Zn. Carbanions can, alternatively, also be prepared by halogen-metal exchange [3-8], sulfoxide-or sulfone-metal exchange [9-13], or by transmetalation of stannanes. The most suitable reagents for performing such metalating exchange reactions are organometallic compounds with a metal-bound secondary or tertiary alkyl group, such as tBuLi, sBuLi, iPr 2 Zn [14, 15], or iPrMgHal [6]. These reagents are thermodynamically less stable than organometallic compounds with primary alkyl 5 146 Scheme 5.1. Approximate relative rates of proton transfer in water at thermoneutrality (DpK a = 0) [35, 39, 51]. 147 Scheme 5.2. The effect of fluorine on the acidity of organic compounds [24, 62-65]. 148 Scheme 5.3. Dependence of the reactivity of carbanions on their basicity [68, 72-74]. Regioselectivity of Deprotonations and AlkylationsThe organic chemist is occasionally confronted with the problem that a compound has several differrent X-H groups of similar pK a . If only one of these is to be alkylated, one option would be to perform a regioselective deprotonation. This can sometimes be achieved by exploiting small differences be...

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“…[1] Deren Reaktion mit Elektrophilen verlaufen jedoch stereochemisch nicht immer einheitlich. [8] Zum anderen ist die Carbenoid-Homologisierung mit Ethyl-Grignard-Reagentien in THF nur geringfügig durch die konkurrierende Bildung eines umgelagerten Grignard-Reagenses kompliziert. Klärung über den intrinsi-schen stereochemischen Verlauf der Reaktionen von Organolithium-und Grignard-Verbindungen mit Elektrophilen könnten unsubstituierte chirale Organolithium-und Grignard-Verbindungen bringen.…”

unclassified

“…[6] Der Weg zu 3 war offen, nachdem wir jüngst ausgehend vom enantiomeren-und diastereomerenreinen Sulfoxid 4 durch einen Sulfoxid-Magnesium-Austausch das a-Chloralkyl-Grignard-Reagens 5 herstellen konnten. [8] Zum anderen ist die Carbenoid-Homologisierung mit Ethyl-Grignard-Reagentien in THF nur geringfügig durch die konkurrierende Bildung eines umgelagerten Grignard-Reagenses kompliziert. Ethylmagnesiumchlorid wurde aus zwei Gründen gewählt.…”

unclassified

Asymmetrische Synthese eines chiralen sekundären Grignard-Reagens

Hoffmann¹,

Hölzer²,

Knopff³

et al. 2000

Angewandte Chemie

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Chirale Organometallverbindungen haben Bedeutung für die stereoselektive Synthese. Dies betrifft vor allem die chiralen a-heterosubstituierten Organolithium-und Organomagnesiumverbindungen. [1] Deren Reaktion mit Elektrophilen verlaufen jedoch stereochemisch nicht immer einheitlich. So weiû man oft nicht, ob das Eintreten von Inversion, Retention oder partieller Racemisierung überwiegend von der Natur des Elektrophils bedingt ist oder inwieweit das aständige Heteroatom beteiligt ist. Klärung über den intrinsi-schen stereochemischen Verlauf der Reaktionen von Organolithium-und Grignard-Verbindungen mit Elektrophilen könnten unsubstituierte chirale Organolithium-und Grignard-Verbindungen bringen. Hierzu scheinen die Verbindungen 1 [2] und 2 [3] geeignet. Da diese jedoch mehr als ein stereogenes Zentrum enthalten, bleibt es dahingestellt, wie weit bei den Reaktionen von 1 und 2 der Reaktionsverlauf durch die Chiralität des Molekülgerüstes mitbestimmt wird. Unzweideutig wären Untersuchungen an einfachen chiralen sekundären Grignard-Reagentien wie etwa 3. Wir berichten hier über die ¹Syntheseª der enantiomer angereicherten Verbindung 3 (> 90 % ee) und den stereochemischen Verlauf ihrer Oxidation zum sekundären Alkohol 8 (siehe Tabelle 1).Enantiomerenreine Grignard-Verbindungen definierter Konfiguration wie 3 kann man nicht aus enantiomerenreinen sekundären Halogenalkanen mit Magnesiummetall gewinnen, [4] weil hier Elektronentransferprozesse und freie Radikale [5] die stereochemische Information auslöschen. Halogen/ Magnesium-oder Sulfoxid/Magnesium-Austauschreaktionen scheiden ebenfalls als Weg zu 3 aus, da 3 als ein einfaches sekundäres Grignard-Reagens zu energiereich ist, um in solchen Prozessen unter Nutzung einer thermodynamischen Triebkraft freigesetzt zu werden.Eine Reaktion, die sich zur Bildung von 3 eignet und die wir genutzt haben, ist die carbenoide Homologisierung an a-Haloalkyl-Grignard-Reagentien. [6] Der Weg zu 3 war offen, nachdem wir jüngst ausgehend vom enantiomeren-und diastereomerenreinen Sulfoxid 4 durch einen Sulfoxid-Magnesium-Austausch das a-Chloralkyl-Grignard-Reagens 5 herstellen konnten. [7] Die weitere Reaktion mit überschüssigem Ethylmagnesiumchlorid bei Temperaturen zwischen À 50 und À 30 8C lieferte das Grignard-Reagens 3. Ethylmagnesiumchlorid wurde aus zwei Gründen gewählt. Zum einen verläuft die Racemisierung von 3 mit Chlorid als Gegenion am langsamsten. [8] Zum anderen ist die Carbenoid-Homologisierung mit Ethyl-Grignard-Reagentien in THF nur geringfügig durch die konkurrierende Bildung eines umgelagerten Grignard-Reagenses kompliziert. [9] Die so bei À 50 8C aus 4 mit Ethylmagnesiumchlorid im Überschuss [10] (5 ± 10 ¾quiv.) erhaltene Lösung von 3 wurde bei À 78 8C mit Phenylisothiocyanat versetzt und anschlie- NMR (79.50 MHz, [D 6 ]Benzol, 300 K, d((H 3 C) 2 SiHCl) 11.7, extern): d 22.8.[16] a) H.-U. Siehl in

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Highly Enantiomerically Enrichedα-Haloalkyl Grignard Reagents

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Alkaline Earth Organometallics

The Alkylation of Carbanions

Asymmetrische Synthese eines chiralen sekundären Grignard-Reagens

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