High-throughput purification of compound libraries

Ripka, William C.; Barker, Geoffrey E.; Krakover, Jonathan

doi:10.1016/s1359-6446(01)01751-2

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“…Given that both solution-phase and solid-phase sample manipulation are easily automated, the major limitation to the solution-phase synthesis of chemical libraries is the isolation or purification [164] of the library members. If the advantages of sample isolation characteristic of solid-phase synthesis can be incorporated into a solution-phase synthesis, its less limiting scale, expanded repertoire of chemical reactions, direct production of soluble intermediates and final products for purification or assay, and the lack of required linking, attachment and detachment, or capping steps make solution-phase library synthesis especially attractive (Table 1).…”

Section: Introduction 4139mentioning

confidence: 99%

Solution‐Phase Combinatorial Libraries: Modulating Cellular Signaling by Targeting Protein–Protein or Protein–DNA Interactions

2003

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The high-throughput synthesis and screening of compound libraries hold tremendous promise for drug discovery and powerful methods for both solid-phase and solution-phase library preparation have been introduced. The question of which approach (solution-phase versus solid-phase) is best for the preparation of chemical libraries has been replaced by which approach is most appropriate for a particular target or screen. Herein we highlight distinctions in the two approaches that might serve as useful considerations at the onset of new programs. This is followed by a more personal account of our own focus on solution-phase techniques for the preparation of libraries designed to modulate cellular signaling by targeting protein-protein or protein-DNA interactions. The screening of our libraries against a prototypical set of extracellular and intracellular targets, using a wide range of assay formats, provided the first small-molecule modulators of the protein-protein interactions studied, and a generalized approach for conducting such studies.

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Section: Introduction 4139mentioning

confidence: 99%

Solution‐Phase Combinatorial Libraries: Modulating Cellular Signaling by Targeting Protein–Protein or Protein–DNA Interactions

2003

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“…Wenn die Probenhandhabung in fester und flüssiger Phase einfach automatisiert werden kann, besteht das Hauptproblem der Flüssigphasensynthese chemischer Bibliotheken in der Isolierung oder Reinigung [164] der Einzelkomponenten. Könnten die Vorteile der Probenisolierung von der Festphasensynthese übernommen werden, so wäre die Flüssig-phasensynthese von Bibliotheken durch die einfachere Maß-stabsvergrößerung, das größere Repertoire an chemischen Reaktionen, die direkte Herstellung löslicher Zwischen-und Endprodukte zu Reinigung oder Test und den Verzicht auf Linker, Bindung, Abspaltung und Blockierungsreaktionen besonders attraktiv (Tabelle 1).…”

Section: Hauptmerkmale Kombinatorischer Methoden In Der Flüssigphaseunclassified

Kombinatorische Flüssigphasensynthese von Bibliotheken: auf der Suche nach Modulatoren für Protein‐Protein‐ und Protein‐DNA‐Wechselwirkungen in der zellulären Signaltransduktion

2003

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Hochdurchsatzsynthese und ‐screening von Verbindungsbibliotheken haben große Erwartungen für die Wirkstoffsuche geweckt. Für die Herstellung solcher Bibliotheken an der Festphase und in Lösung sind leistungsfähige Methoden entwickelt worden. Die Synthesestrategie wird schon lange nicht mehr nach allgemeinen Erwägungen ausgewählt, sondern mit Blick auf die spezielle Fragestellung. In diesem Aufsatz beschreiben wir Unterschiede zwischen den beiden Methoden, die bei der Entwicklung neuer Programme helfen sollen. Als Beispiel beschreiben wir unsere Versuche, mithilfe von Lösungstechniken Modulatoren für zelluläre Signale durch Beeinflussung von Protein‐Protein‐ oder Protein‐DNA‐Wechselwirkungen zu identifizieren. Das Vorurteil, niedermolekulare Substanzen seien für therapeutische Intervention an solchen Zielstrukturen ungeeignet, konnten wir beim Screening unserer Bibliotheken gegen eine repräsentative Auswahl extrazellulärer und intrazellulärer Targets widerlegen: Mithilfe zahlreicher Testmethoden identifizierten wir die ersten niedermolekularen Modulatoren für Protein‐Protein‐Wechselwirkungen und erarbeiteten ein allgemeines Verfahren für derartige Untersuchungen.

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“…It is estimated that the solvent requirement for SFC is almost 50Â less than that for HPLC, and the time necessary for separation is shorter by one-thirds. 160 The use of SFC in the drug discovery process was evaluated by a SanofiAventis research group and exemplified by the purification of chiral compounds. 161 The SFC semipreparative chromatograph for the high-throughput purification of combi-chem libraries was described in detail by Berger in 2000.…”

Section: Characterization and Purificationmentioning

confidence: 99%