High Levels of Soluble Endoglin Induce a Proinflammatory and Oxidative-Stress Phenotype Associated with Preserved NO-Dependent Vasodilatation in Aortas from Mice Fed a High-Fat Diet

Abstract

Aims: A soluble form of endoglin (sEng) was proposed to participate in the induction of endothelial dysfunction in small blood vessels. Here, we tested the hypothesis that high levels of sEng combined with a high-fat diet induce endothelial dysfunction in an atherosclerosis-prone aorta. Methods and Results: Six-month-old female and male transgenic mice overexpressing human sEng (Sol-Eng⁺) with low (Sol-Eng⁺low) or high (Sol-Eng⁺high) levels of plasma sEng were fed a high-fat rodent diet containing 1.25% cholesterol and 40% fat for 3 months. The plasma cholesterol and mouse sEng levels did not differ in the Sol-Eng⁺high and Sol-Eng⁺low mice. The expression of proinflammatory (P-selectin, ICAM-1, pNFκB and COX-2) and oxidative-stress-related markers (HO-1, NOX-1 and NOX-2) in the aortas of Sol-Eng⁺high female mice was significantly higher than in Sol-Eng⁺low female mice. Endothelium-dependent vasodilatation induced by acetylcholine was preserved better in the Sol-Eng⁺high female mice than in the Sol-Eng⁺low female mice. Conclusion: These results suggest that high concentrations of sEng in plasma in combination with a high-fat diet induce the simultaneous activation of proinflammatory, pro-oxidative and vasoprotective mechanisms in mice aorta and the balance of these biological processes determines whether the final endothelial phenotype is adaptive or maladaptive.

La endoglina de membrana y la endoglina soluble modulan la respuesta inflamatoria

“…Un hecho interesante es que endoglina también esté presente en monocitos activados y precursores hematopoyéticos y mesenquimales, lo que sugiere un papel en la respuesta inmune (Lastres et al, 1994;Rokhlin et al, 1995;St-Jacques et al, 1994b En un estudio reciente, se ha concluido que la combinación de elevadas concentraciones de endoglina soluble en plasma y dieta hipercalórica en ratón induce la activación de mecanismos proinflamatorios, pro-oxidativos y vasoprotectores en la aorta (Jezkova et al, 2016). En este estudio, tras alimentar a los ratones durante 3 meses con dieta hipercalórica, se observa mayor cantidad de NFκB, P-selectina, ICAM-1 y COX-2 en la aorta correspondiente a ratones con elevada concentración de endoglina soluble en plasma, que en los que tienen concentraciones bajas de endoglina soluble.…”

“…En este estudio, tras alimentar a los ratones durante 3 meses con dieta hipercalórica, se observa mayor cantidad de NFκB, P-selectina, ICAM-1 y COX-2 en la aorta correspondiente a ratones con elevada concentración de endoglina soluble en plasma, que en los que tienen concentraciones bajas de endoglina soluble. Sin embargo, estas diferencias no se observan al hacer la misma comparación en ratones con dieta estándar (Jezkova et al, 2016). Por ello, los resultados indican que es necesaria la combinación de dieta hipercalórica y elevados niveles de endoglina soluble en plasma para la inducción de mecanismos proinflamatorios, y que el hecho de que la concentración de endoglina soluble en plasma sea elevada no da lugar a inflamación.…”

“…Según nuestros resultados, no se observan diferencias en condiciones fisiológicas a nivel de expresión y niveles de moléculas de adhesión causadas por la presencia de endoglina soluble circulante. Esto corrobora los resultados obtenidos por otros grupos, que muestran que elevados niveles de endoglina soluble en plasma no inducen diferencias por sí solos en la expresión de moléculas de adhesión como VCAM-1 e ICAM-1 (Nemeckova et al, 2015(Nemeckova et al, , 2015Jezkova et al, 2016).…”

“…Jezckova et al, al estudiar la disfunción endotelial en aorta con arteoesclerosis, y combinar elevados niveles de endoglina soluble con dieta hipercalórica, concluyen que los ratones que presentan elevados niveles de endoglina soluble circulante en plasma presentan un aumento en la expresión de P-selectina y de ICAM-1, en comparación con ratones que sobreexpresan bajos niveles de endoglina soluble (Jezkova et al, 2016). Sin embargo, observan que endoglina soluble no tiene ningún efecto en la expresión de dichas moléculas de adhesión en condiciones fisiológicas, por lo que, según sus resultados, endoglina soluble sólo sería proinflamatoria bajo dieta hipercalórica (Jezkova et al, 2016). De hecho, observaron que los marcadores proinflamatorios son más altos en las aortas de ratones sEng+ 3 meses después de la ingesta de una dieta alta en grasas en ratones hembra, pero no en ratones machos (Jezkova et al, 2016).…”

“…Sin embargo, observan que endoglina soluble no tiene ningún efecto en la expresión de dichas moléculas de adhesión en condiciones fisiológicas, por lo que, según sus resultados, endoglina soluble sólo sería proinflamatoria bajo dieta hipercalórica (Jezkova et al, 2016). De hecho, observaron que los marcadores proinflamatorios son más altos en las aortas de ratones sEng+ 3 meses después de la ingesta de una dieta alta en grasas en ratones hembra, pero no en ratones machos (Jezkova et al, 2016). Nuestro estudio difiere sustancialmente ya que inducimos una inflamación aguda bajo el efecto de la endoglina soluble circulante, mientras que en el estudio de Jezkova se analizan marcadores inflamatorios 3 meses después de la inducción, pudiendo haber otros procesos involucrados en la respuesta analizada a largo plazo.…”