Heterogeneity of Early Rheumatoid Arthritis Patients According to Blood Gene Expression: Theoretical Bases of a Differential Therapy Approach

Abstract

Цель-оценить тяжесть заболевания в зависимости от уровня экспрессии генов цикла клеточного деления: р21, ингибитора циклинзависимых киназ; каспазы 3, индикатора апоптозной активности; mTOR (mammalian target of rapamycin), главного регулятора клеточного роста и пролиферации; ATG1, маркера аутофагии; а также провоспалительного цитокина фактора некроза опухоли (ФНО) α в крови больных ревматоидным артритом (РА). Материал и методы. Обследовано 39 первичных больных РА (средний возраст 47,1 года) и 47 здоровых доноров (средний возраст 43,1 года). Экспрессию генов определяли в клетках периферической крови посредством полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Уровень активности РА оценивали по индексу DAS 28, а также по степени поражения суставов. Результаты. На основании экспрессии гена mTOR группа больных РА была разделена на три подгруппы. В подгруппе 1 (18 пациентов) экспрессия mTOR была ниже (р<0,01), чем у здоровых доноров, а ATG1-повышена. Больные подгруппы 2 (12 пациентов) имели сходные уровни экспрессии mTOR со здоровыми донорами, однако экспрессия р21, ATG1 и каспазы 3 у этих больных была значительно повышена. Пациенты подгруппы 3 (9 человек) имели значительно более высокие уровни экспрессии всех исследованных генов (р<0,01) по сравнению со здоровыми донорами. Больные трех подгрупп значительно различались по экспрессии ФНО α, которая статистически значимо превышала уровни экспрессии этого гена у здоровых лиц. При этом она оказалась максимальной у пациентов подгруппы 3. Некоторые различия в подгруппах больных РА наблюдались по клиническим и иммунологическим показателям. В частности, наименьшая утренняя скованность отмечена у больных подгруппы 2, больные подгруппы 1 имели значительно меньше припухших суставов по сравнению с подгруппой 3. Кроме того, пациенты подгруппы 2 имели статистически достоверно более высокие уровни антицитруллиновых антител, а в подгруппе 3 уровни ревматоидного фактора оказались значительно ниже, чем в остальных подгруппах. Заключение. Группа первичных больных РА не является однородной. Подгруппы больных РА различаются по уровням экспрессии генов клеточного цикла и ФНО α и некоторым клиническим и иммунологическим показателям. Вариации экспрессии генов цикла клеточного деления в разных подгруппах больных РА могут указывать на неодинаковые механизмы развития заболевания и, следовательно, необходимость разных подходов к их терапии.

Association of Blood Gene Expressions in Rheumatoid Arthritis Patients With Clinical and Laboratory Parameters Before and After Methotrexate Therapy

“…Ранее проведенные нами исследования показали, что уровни экспрессии генов главного регулятора клеточ-ного роста и пролиферации mTOR (mammalian target of rapamycin); маркера аутофагии ULK1; ингибитора цик-лин-зависимых киназ р21; индикатора апоптозной актив-ности каспазы 3; провоспалительного цитокина фактора некроза опухоли α (ФНОα), а также матриксной металло-протеиназы 9 (ММП9) и катепсина К, участвующих в де-струкции сустава, в крови больных РА различаются на раз-ных этапах заболевания и могут служить прогностически-ми маркерами тяжести болезни и разрушения суставного хряща [12][13][14][15]. В частности, в ходе терапии улучшение клинических параметров сопровождалось снижением экс-прессии перечисленных генов в крови до уровня здоровых лиц.…”

Analysis of Gene Expression in Blood as an Additional Tool to Monitor Methotrexate Therapy in Patients With Rheumatoid Arthritis

“…Ранее проведенные нами исследования показали, что уровни экспрессии генов главного регулятора клеточного роста и пролиферации mTOR (mammalian target of rapamycin); маркера аутофагии ULK1; ингибитора циклин-зависимых киназ р21; индикатора апоптозной активности каспазы 3, а также провоспалительного цитокина фактора некроза опухоли α (ФНОα) в крови больных РА различают-ся на разных этапах заболевания и могут служить прогно-стическими маркерами тяжести болезни и разрушения сус-тавного хряща [15][16][17]. При этом ген mTOR является одним из главных регуляторов клеточного роста, пролиферации и биосинтеза белка в клетке [18], а в условиях голодания, гипоксии или стресса, а также под действием рапамицина и его аналогов происходят инактивация mTOR и активация аутофагии, обеспечивающей выживание клетки [19].…”