Herstellung von Analoga von Polyamin‐Spinnentoxinen

Abstract

Synthesis of Polyamine Analoga of Spider ToxinsWithin the last few years, polyamine toxins derived from various arthropods raised increasing interest due to their interaction with glutamate receptors of insects and invertebrates. Compounds 51 and 52 (Scheme 5 ) were prepared together with 53-58 to study a new pathway to Ala-, Lys-, and Gln-derived polyamine toxins according to Scheme 6.Einfuhrung. -Die Formeln 1-3 stellen drei Beispiele fur die Strukturen niedermolekularer Polyamin-Toxine dar, die in den letzten Jahren aus dem Rohextrakt der Giftdriisen von Wespen (s. 1) und Spinnen (s. 2 und 3) isoliert wurden [l]. Verbindungen dieser Art Kop fteil moH Schwanztei! (Polyamin-Teil) 1 PhTX-433 H OH 0 3 Pseudoargiopinin 111 ') Teil der Dissertation von H . B., Universitat Zurich, 1992 I Z 13 R2 = C&1 = Cyclohexyl(88 %) 11 (70 %) Reaktion der nur massig reaktiven Acrylsaure-ester 7 oder 8 mit dem primaren Amin in Alkohol sehr selektiv verlief. Die daraus entstandenen Ester waren jedoch instabil und mussten rasch unter Einhorn -Bedingungen Urethan-geschutzt werden (-9 bzw. 10; Z = Benzyloxycarbonyl). Die Verseifung des Methylesters 10 rnit KOH/EtOH/H,O lieferte die gewunschte Saure 11 (Ausbeute 70%). Als Model1 fur die spater zu erfolgende Umsetzung der potentiellen Diaminosaure 11 rnit einer Xaa wurde vorab die Reaktion von 11 mit Cyclohexylamin (12) untersucht (-+13); dabei wurde 11 mittels ClCOOR und Et,N in Form eines gemischten Anhydrids [5] aktiviert. Da die Nitril-Gruppe jedoch in einer spateren Reaktion in nur 66 YO Ausbeute und unter energischen Bedingungen (pH I , s. u.) zur Amino-Gruppe reduziert werden konnte, wurde ein neuer Synthese-Weg zum Aufbau des Polyaminosaure-Geriistes gesucht.Synthese der Polyaminosaure-Teilstruktur aus Vorlaufern mit saurelabilen Schutzgruppen. -Schwierigkeiten bei der Nitril-Reduktion konnten vermieden werden, indem das mono-(fert-Butoxycarbonyl) geschutzte (Boc) Diamin 14 an Stelle von 6 rnit Acrylsaure-ethylester (7) umgesetzt wurde (Scheme 2). Wiederum waren die intermediar entstehenden Aminoester instabil, konnten jedoch nach Umsetzung mit (Boc),O bzw. ZC1 als Ester 15 und 16 isoliert und zu den Sauren 17 und 18 verseift werden. Bei der Verbindung 18 sind die primaren und sekundaren Amino-Gruppen orthogonal geschutzt, was zum Aufbau eines verzweigten Polyaminosaure-Gerustes dienen kann.Der 4-Nitrophenylester wurde 19 durch Reaktion der Saure 17 rnit 4-Nitrophenol und DCC hergestellt. Die Hoffnung, damit ein haltbares, aktiviertes Saure-Derivat von 17 zu gewinnen, wurde jedoch enttauscht, da 19 als nicht vollig stabiles 0 1 isoliert wurde, das nur geringe Acylierungswirkung zeigte. Nachdem auch die Aktivierung der Sauren 17 und 18 in Form ihrer gemischten Anhydride unbefriedigend verlief, wurde das Staab-Reagenz [6] (Carbonyldiimidazol, CDI) erfolgreich eingesetzt. Als Beweis fur die Eignung der Verbindungen 17 und 18 zum N-(Polyaminoalkanoy1)aminosaure-Aufbau (s. 5) wurden sie deshalb in Gegenwart von CDI rnit Cyclohexylamin (12), i-PrNH, (21) und Tryptamin (23) zu den ents...

Neighboring group participation in the electrospray ionization tandem mass spectra of polyamine toxins of spiders. Part 1: α, ω-diaminoalkane compounds

“…Similar reaction mechanisms via macrocyclic intermediates in the gas phase have been postulated previously [14][15][16][17][18].…”

Synthesis of Penta-N-Protected Homocaldopentamine and Its Selective Acylation

“…In our studies of acylpolyamines, , we are investigating the chemistry of toxins such as HO 395 and HO 416b, which arise from the same family of spiders (Agelenidae) (Figure ). They contain the same polyamine backbone, homocaldopentamine (PA 4333), but different carboxylic acids bonded as amides to the actual polyamine.…”