Herstellung von 6,14-Ethenomorphinan-Derivaten

Abstract

Buprenorphine (5j) and diprenorphine (5k) were synthesized from N-formyl-northebaine (lc) and N-benzyl-northebaine (1 d) via new intermediates. N-cyclopropylmethyl-dihydronorthevinone 3d is a suitable compound for the synthesis of both 5j and 5k. We carried out detailed 'H-and 13C-NMR analysis of the new compounds. wurde in Diethylenglycol rnit KOH bei 210°C an 3-0 demethyliert. Nach einem neuen VerfahrenL4] wurde 2b durch Diels-Alder-Reaktion aus Thebain (la) mit Acrolein hergestellt. 2b ergab mit Methylmagnesiumiodid 4a. Der sekundare Alkohol wurde mit KMn04 zu 2a oxidiert. 5c entstand aus Dihydrothevinon 3a in der oben angegebenen Weise. Die Hydrolyse und 0-Demethylierung wurden in einem Schritt durchgefuhrt. Die Alkylierung von 5g mit Cyclopropylmethylbromid ergab 5j.Zur Synthese von 5j und 5k wurde Thebainr51 (la) N-demethyliert um N-substituierte Northebain-Derivate herzustellen [6]. NFormyl-northebain (lc) und N-Benzyl-northebain (Id) wurden als Ausgangsprodukte eingesetzt. Wir wahlten die Formyl-und Benzyl-Schutzgruppen, da die Cyclopropylmethylgruppe gegen Hydrierung empfindlich ist. Zur Hydrierung der 6,14-Etheno-Doppelbindung sind hohe Temperatur und Druck erforderlich. Auch ist im Laufe der Diels-Alder-Reaktion von Northebain Hydrierung der Etheno-Doppelbindung in 2d wurde auch die Benzylgruppe unter Bildung von 3b abgespalten. Die katalytische Hydrierung von N-Formyl-northevinon (2c) erfordert eine langere Reaktionszeit als die des N-Benzyl-northevinon (2d). Die erstere Umsetzung ergab 3cl31. Die Formylgruppe kann unter sauren Bedingungen abgespalten werden. Der Schmelzpunkt des von uns auf verschiedenen Wegen synthetisierten 3c lag um 10°C uber dem Literat~nvertr~]. Die N-Formyl-Verbindungen 2c und 3c, die sich nach mehrmaligem Umkristallisieren laut Dunnschichtchromatographie jeweils als zwei Substanzen enviesen, zeig-

NMR Analysis of a Series of 6,14‐Ethenomorphinan Derivatives as PET Precursors and Reference Substances**

“…The transformation was performed through a non‐nucleophilic base‐catalysed (DBU, DBN, MTBD), [34] or acid‐catalysed (HCl, [35] HClO 4 , [36] TFA and further achiral and chiral acids [37] ) equilibrium enolisation. The saturation of the 6,14‐ endo ‐etheno bridge of 8 a by means of heterogeneous catalytic hydrogenation (H 2 , Pd−C, toluene, 6 bar, 55 °C) resulted in the 6,14‐ endo ‐ethano derivative 7α‐dihydrothevinone ( 9 a ) [38] . In the next step 7α‐dihydrothevinone ( 9 a ) was reacted with 6 equivalents of freshly prepared n ‐propylmagnesium bromide.…”

“…The saturation of the 6,14-endo-etheno bridge of 8 a by means of heterogeneous catalytic hydrogenation (H 2 , PdÀ C, toluene, 6 bar, 55°C) resulted in the 6,14-endo-ethano derivative 7αdihydrothevinone (9 a). [38] In the next step 7α-dihydrothevinone (9 a) was reacted with 6 equivalents of freshly prepared npropylmagnesium bromide. Four compounds were separated from the complex product mixture by column chromatography (Figure 3).…”

“…Acidcatalysed dehydration, enol-ether hydrolysis and rearrangement resulted in the 5,14-bridged thebainone derivative 13 in 82 % yield (Figure 4.). 3-O-Demethylation of 20R-dihydroetorphine methyl ether (20R-10 a) using potassium hydroxide in diethylene glycol [25] at 200-210°C resulted in 20R-dihydroethorphine (DHE, 14 a, Figure 5 for the synthesis of these derivatives could be prepared by applying multistep syntheses [25,38,40,41] from thebaine (7) or from oripavine, using recently developed procedures. [42][43][44] In brief, in the first step the corresponding orvinol (14 b-d) was 6-Odemethylated.…”

A Facile Synthesis and Structural Verification of Etorphine and Dihydroetorphine from Codeine

“…10,14,26,28,32 An efficient protocol reported in the literature for demethylation of 7 to etorphine 9 in good purity using KOPh 33 was therefore attempted. Dihydroetorphine 13 was prepared through the reduction of 6, 10,26,31,[34][35] and then follow the same proce-dures as the preparation of 9.…”

Análisis psicométrico de las escalas de estrategias de aprendizaje (ACRA) en estudiantes de tres universidades peruanas

“…Otros desarrollos teóricos y empíricos también apoyan la investigación en los procesos de enseñanza y aprendizaje en el contexto académico. Es en esta época cuando toman fuerza los estudios acerca del cambio conceptual con interrogantes relacionados con el cómo, por qué y qué cambia en la estructura de conocimiento previa de los sujetos ante un dominio específico, así como el interés por los factores explicativos del cambio en el contexto instruccional (Martínez, 2004 (Marton & Entwistled, 1994).…”