Hepatic stroma-educated regulatory DCs suppress CD8+ T cell proliferation in mice

Abstract

Liver dendritic cells (DCs) display immunosuppressive activities and inhibit the CD4+ T cell response. The present study assessed whether and how liver DCs suppress CD8+ T cells. We found that bone marrow-derived mature DCs incubated with liver stromal cells were characterized by a longer life span, reduced CD11c, IA/IE, CD80, CD86, and CD40 expression, and increased CD11b expression. These unique liver stromal cell-educated mature DCs (LSed-DCs) stimulated CD8+ T cells to express CD25 and CD69, but inhibited their proliferation. CD8+ T cell suppression depended on soluble factors released by LSed-DCs, but not cell-cell contact. Compared with mature DCs, LSed-DCs produced more nitric oxide and IL-10. Addition of a nitric oxide synthase inhibitor, PBIT, but not an IL-10-blocking mAb, reversed LSed-DC inhibition of CD8+ T cell proliferation. We also found that LSed-DCs reduced CD8+ T cell-mediated liver damage in a mouse model of autoimmune hepatitis. These results demonstrate that the liver stroma induces mature DCs to differentiate into regulatory DCs that suppress CD8+ T cell proliferation, and thus contribute to liver tolerance.

Dendritic Cell-Mediated Regulation of Liver Ischemia-Reperfusion Injury and Liver Transplant Rejection

“…The phenotype and function of liver interstitial DCs is influenced by the hepatic microenvironment that promotes their inherent tolerogenicity in the healthy steady-state (24)(25)(26). Thus, via their production of macrophage colony-stimulating factor and other soluble and cell-cell contact factors, liver stromal cells induce regulatory cDCs that secrete high levels of IL-10 and nitric oxide (NO), but little IL-12 and inhibit T cell proliferative responses/induce activated T cell apoptosis (24,27,28). Exposure to gut-derived pathogen-associated microbial products e.g.…”

Análise das células dendríticas plasmocitoides e subtipos de linfócitos em pacientes com hepatite autoimune sob tratamento imunossupressor

“…O estudo numérico e funcional dos linfócitos nas doenças autoimunes tem levado à publicação de número crescente de artigos sobre o tema nos últimos anos. Os trabalhos têm mostrado a importância de diferentes subtipos de linfócitos na patogênese da HAI, com ênfase para as células Treg (12,14), células NK e NKT (15,16), linfócitos TCD4/CD8 (13,17), CD38, CD39, linfócitos duplo negativos e duplo positivos (18)(19)(20). Os artigos têm tratado da importância da microbiota na regulação da resposta imune na HAI (21) e também de padrões genéticos, vias…”

“…Tal mecanismo parece estar associado à produção de IL 12 pelas DCs, que por sua vez induz à produção de Interferon gama pelas células NK (16). Deve-se, entretanto, atentar ao fato que assim como podem promover inflamação, as DCs podem também ter efeitos imunossupressores, atuando por exemplo na inibição de TCD4 + e TCD8 + (17). Tal situação foi descrita também no fígado de animais, onde viu-se que DCs maduras podem se diferenciar em DCs regulatórias, de acordo com o ambiente presente no estroma hepático (17).…”

“…Nos casos não responsivos ou com recaídas frequentes, outros imunossupressores podem ser considerados, tais como Micofenolato, Rituximab, Anti TNF alfa e Rapamicina, de acordo com a evolução clínica e laboratorial dos pacientes(3). Estudos em modelos animais tem proposto que novas intervenções terapêuticas talvez possam ser mais eficientes no controle da HAI, tais como terapia alvo para Células Dendríticas(17,23,24,31) Treg (14), vias de sinalização intracelulares (25) e mesmo vias metabólicas celulares(26).…”

Avaliação das células T-regulatórias em pacientes portadores de hepatite autoimune com início de apresentação pediátrica e em remissão clínica e laboratorial

“…Nos casos não responsivos, ou com recaídas frequentes, outros imunossupressores podem ser considerados, tais como ciclosporina, micofenolato, rituximabe, anti TNF-alfa e rapamicina, de acordo com a evolução clínica e laboratorial dos pacientes 1 . Estudos em modelos animais tem proposto novas intervenções terapêuticas que talvez possam ser mais eficientes no controle da HAI, tais como terapia alvo para células dendríticas 31,32 , Treg 33,34,35 , vias de sinalização intracelular 36 e mesmo vias metabólicas celulares 37 .…”