Hemochromatosis (HFE) Gene Mutations and Response to Chloroquine in Porphyria Cutanea Tarda

Stölzel, Ulrich; Köstler, E; Schuppan, Detlef; Richter, Matthias; Wollina, Uwe; Doss, M.; Wittekind, Christian; Tannapfel, Andrea

doi:10.1001/archderm.139.3.309

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“…The consequence of demonstrating the presence of an HFE mutation in a patient with PCT is in itself not apparent, because PCT patients generally exhibit biochemical signs of iron overload. One study found that chloroquine is not as effective in C282Y homozygotes as in the other HFE genotypes, but the treatment of choice will be venesection in most cases, irrespective of the results of HFE testing (23 ).…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Familial and Sporadic Porphyria Cutanea Tarda: Characterization and Diagnostic Strategies

2009

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Background: Porphyria cutanea tarda (PCT) occurs in sporadic (sPCT) and familial (fPCT) forms, which are generally clinically indistinguishable and have traditionally been differentiated by erythrocyte uroporphyrinogen decarboxylase (UROD, EC 4.1.1.37) activity. We used UROD gene sequencing as the reference standard in assessing the diagnostic accuracy of UROD activity, evaluating the mutation spectrum of the UROD gene, determining the frequency and disease attributes of PCT and its subtypes in Norway, and developing diagnostic models that use clinical and laboratory characteristics for differentiating fPCT and sPCT. Methods: All consecutive patients with PCT diagnosed within a 6-year period were used for incidence calculations. UROD activity analysis, UROD gene sequencing, analysis of hemochromatosis mutations, and registration of clinical and laboratory data were carried out for 253 patients. Results: Fifty-three percent of the patients had disease-relevant mutations, 74% of which were c.578G>C or c.636+1G>C. The UROD activity at the optimal cutoff had a likelihood ratio (LR) of 9.2 for fPCT, whereas a positive family history had an LR of 19. A logistic regression model indicated that low UROD activity, a high uroporphyrin-heptaporphyrin ratio, a young age at diagnosis, male sex, and low alcohol consumption were predictors of fPCT. The incidence of PCT was 1 in 100 000. Conclusions: Two commonly occurring mutations are responsible for the high frequency of fPCT in Norway. UROD activity has a high diagnostic accuracy for differentiating the 2 PCT types, and a model that takes into account both clinical information and laboratory test results can be used to predict fPCT.

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Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Familial and Sporadic Porphyria Cutanea Tarda: Characterization and Diagnostic Strategies

2009

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“…La relación entre mutaciones HFE con los índices séricos férricos, la concentración férrica hepática y la fibrosis varía de unos trabajos a otros (2,4,16,18,25,26,28,30,31). En nuestra serie el 80% de los pacientes presentaron elevación de ferritina.…”

Section: Discussionunclassified

Porfiria cutánea tarda: asociación con mutaciones HFE, hepatitis virales, alcohol y otros factores de riesgo en Guipúzcoa, País Vasco

Castiella¹,

Zapata²,

Juan

et al. 2008

Rev. esp. enferm. dig.

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RESUMENObjetivo: estudiar la frecuencia de las mutaciones en el gen HFE (C282Y, H63D, S65C) en un grupo de 54 pacientes con porfiria cutánea tarda (PCT) y en un grupo de controles sanos (donantes de sangre) en Guipúzcoa. También analizar su relación con los virus de la hepatitis B y C (VHB, VHC), alcohol y otros factores de riesgo reconocidos.Métodos: el análisis de las mutaciones se hizo mediante PCR. Se compararon las frecuencias alélicas y genotípicas. Se determinaron la probabilidad y el test de Chi cuadrado.Resultados: no encontramos asociación entre C282Y y PCT (5,76 vs. 5% controles). Se observó una alta frecuencia alélica en la mutación H63D en PCT (34,25%), pero sin ser estadísticamen-te significativa (controles 29,31%), debido a la alta prevalencia de esta mutación en la población vasca. La mutación S65C fue menor en PCT que en controles. Encontramos una idéntica presencia de H63D en heterocigosis en ambos grupos (38,8 vs. 38,8%). La asociación con el VHC se objetivó en el 35,18% de los pacientes y la infección por VHB en el 7,4%. Un 55,55% de los pacientes tenía un hábito alcohólico de más de 60 g etanol día. Todos eran negativos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y 1 de las 5 mujeres con PCT tomaba estrógenos.Conclusión: las mutaciones C282Y y H63D no tienen un papel relevante en los pacientes con PCT en Guipúzcoa. Los factores externos (consumo importante de alcohol y VHC) parecen jugar un papel fundamental en el desarrollo de la PCT en nuestra población.Palabras clave: Porfiria cutánea tarda. Enfermedades hepáticas. Gen HFE. ABSTRACTAim: to study the frequency of HFE gene mutations (C282Y, H63D, S65C) in a group of 54 sporadic PCT patients and in a group of healthy controls (blood donors) from Guipúzcoa, Spain. We studied the association of PCT with HCV, HBV, alcohol abuse, and other established risk factors.Methods: the analysis of mutations was made by PCR. Allelic and genotypic frequencies were compared. Probability was determined and a Chi-squared test was performed.Results: no association was observed between C282Y mutation and PCT (5.76 vs. 5% in controls). A high H63D mutation frequency was observed in PCT (34.25%) but was not statistically significant (controls 29.31%) because of the high prevalence of this mutation in the Basque general population. The S65C mutation was lower in PCT than in controls. There is a similar presence for H63D heterozygosis in PCT (38.8 vs. 38.8%). HCV association was observed in 35.18% of patients with PCT. HBV infected 7.4% of patients. Heavy alcohol intake (> 60 g/day) was present in 55.55% of patients. No HIV-infected patients were detected. The study of other risk factors revealed only one of the five women with PCT taking estrogens.Conclusion: our results found no relevant role for C282Y and H63D mutations. External factors such as HCV and alcohol could be determinant in the development of PCT in the Basque population.

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“…A presença destas mutações no gene HFE tem sido largamente estudada nos doentes com PCT que apresentam uma elevada frequência da mutação C282Y em homozigotia (entre 11 e 47% nos estudos realizados na maioria dos países da Europa e EUA) 3,4,12,13 . Um estudo no norte da Itália demonstrou também uma incidência significativamente aumentada da mutação H63D nos doentes com PCT 3,4,13,14 .…”

Section: Caso Clínicounclassified

“…Um estudo no norte da Itália demonstrou também uma incidência significativamente aumentada da mutação H63D nos doentes com PCT 3,4,13,14 . O estudo destas mutações nos doentes com PCT para além de estar indicado para rastreio genético de hemocromatose hereditária, tem também implicações no tratamento desta doença.…”

Section: Caso Clínicounclassified

“…Quando a flebotomia está contraindicada ou não é bem tolerada, a cloroquina em dose baixa (125 mg em dias alternados) pode ser uma alternativa, por aumentar a secreção de porfirinas e inibir a sua síntese 1 , contudo nos doentes com PCT e mutações no gene HFE, não está indicada, por não ser eficaz 2,13 . Outra terapia alternativa são os agentes quelantes do ferro, embora o seu uso ainda não tenha sido avaliado em ensaios clínicos prospectivos 1 .…”

Section: Figura 2 Hiperpigmentação Facialunclassified

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Lesões bolhosas numa mulher de pele bronzeada

Rodrigues¹,

Cruz²,

Sousa³

et al. 2015

Gal. Clin.

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ResumoA porfiria cutânea tarda resulta de uma deficiência enzimática na biossín-tese do heme, manifesta-se por alterações cutâneas e está associada a disfunção hepática, podendo ser desencadeada por sobrecarga de ferro. Os autores apresentam o caso de uma doente de 40 anos com porfiria cutânea tarda associada a hemocromatose. Palavras chave. porfiria cutánea tarda, sobrecarga de hierro, hemocromatosis Abstract Porphyria cutanea tarda results from an enzimatic deficiency in the heme biosynthesis, that may be triggered by iron overload, and is manifested by cutaneous lesions and associated with hepatic disfunction. The authors present a case of a 40-year-old woman with Porphyria cutanea tarda associated with hemochromatosis. Key words: porphyria cutanea tarda, iron overload, hemochromatosis IntroduçãoA porfiria cutânea tarda (PCT) é o tipo mais frequente de porfiria e resulta de uma deficiência adquirida na actividade enzimática da uroporfirinogénio-descarboxilase (UROD) na biossíntese do heme. Clinicamente manifesta-se por alterações cutâneas como fotossensibilidade, fragilidade cutânea, bolhas, erosões, lesões cicatriciais, mília e hiperpigmentação da pele em áreas expostas ao sol, particularmente face, antebraços, dorso das mãos e pés 1,2 . O diagnóstico é confirmado pelo doseamento das porfirinas e seus percursores nas fezes e urina 1,2 . A forma mais comum, tipo I ou esporádica, varia de 72 a 84% dos casos; cerca de 20% dos doentes com PCT são heterozigotas para mutações hereditárias da UROD, apresentando formas familiares da doença (Tipo II e Tipo III) com transmissão autossómica dominante de baixa penetrância 1,2 . Tanto na forma esporádica como nas formas familiares a doença manifesta-se quando a UROD hepática é inibida, e a sua actividade reduzida a menos de 20% do normal 2 . Há formação nas células hepáticas de um inibidor competitivo desta enzima no fígado, por um mecanismo ferro-dependente 1 . Por esta razão é considerada uma doença ferro-dependente, e pelo menos 80% dos doentes apresenta siderose hepática, embora menos de 20% tenha o diagnóstico concomitante de hemocromatose 3 . Caso clínicoApresentam os autores o caso de uma doente de 40 anos, sem antecedentes patológicos conhecidos, sem antecedentes familiares relevantes, sem uso de medicação crónica e sem hábitos etílicos, que recorre ao Serviço de Urgência por quadro de lesões cutâneas bolhosas e pruriginosas no dorso das mãos e antebraços (Figura 1), associadas a hiperpigmentação da face (Figura 2), com evolução de 6 meses. Ao exame objectivo não apresentava outras alterações. Analiticamente de destacar: velocidade de sedimentação na 1ª hora normal, função renal e ionograma normais, proteinograma electroforético sem alterações, transaminases aumentadas duas A TC abdominal mostrava fígado de morfologia e dimensões normais, sem alterações da textura ou lesões nodulares. Realizou biópsia hepática cuja histologia revelou aspectos morfológicos sugestivos de hemocromatose (fibrose portal de intensidade ligeira; necrose marginal de tipo "piece-meal necr...

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Hemochromatosis (HFE) Gene Mutations and Response to Chloroquine in Porphyria Cutanea Tarda

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